심사자 및 산업계 안내서

우수심사관리원칙 및 기준

2005년 4월

미국 보건복지부

식품의약품안전청

의약품평가연구센터 (CDER)

생물의약품평가연구센터 (CBER)

목  차

I. 서론 ........................................................................................................ 1

II. 배경 ....................................................................................................... 1

III. 우수심사관리의 원칙 ..................................... 3

A. 기본 가치 ................................................................................................... 3

B. 운영 원칙 ................................................................................................... 4

IV. 의약품 및 생물의약품 품목허가 (NDA/BLA) 심사과정 .................. 9

A. 파일링 결정 및 심사 계획 단계 ............................................................... 9

1. 파일링 결정 ........................................................................................... 9

2. 심사 계획 ............................................................................................. 10

B. 심사단계 ................................................................................................... 16

C. 자문위원회 회의 단계 .............................................................................. 19

D. 활동 단계 ................................................................................................. 21

1. 종료 ...................................................................................................... 21

2. 표시사항 ............................................................................................... 21

3. 서명된 심사 서류 ................................................................................. 21

4. 규제 활동 ............................................................................................. 22

E. 심사 후 활동 단계 ................................................................................... 25

V. 이행 및 평가 ...................................................................................... 27

부록 A: 용어풀이 및 약어 ...................................................................... 28

부록 B: 참고 가이드라인, MAPPS, SOPPS ......................................... 30

I. 서론

이 문서는 ‘1992년 전문의약품 허가수수료 수익자부담법 (Prescription Drug User Fee Act of 1992, 이하 PDUFA)’에 수록된 ‘신약 품목허가 (new drug application, NDA)와 생물의약품 품목허가 (biologics license application, BLA)’ 또는 ‘유효성 부록 (Efficacy supplement)의 일차심사 (first cycle review) 수행을 위한 우수심사관리원칙 (good review management principle, GRMP)’에 대하여 의약품평가연구센터(CDER) 및 생물의약품평가연구센터(CBER) 심사직원과 산업계에 안내서에 대한 내용이다. 이 안내서의  우수심사관리원칙은 PDUFA을 적용한 제품을 심사한 CDER와 CBER의 종합적인 경험에 기초하며, 기본적인 가치와 원칙에 기초한 우수심사관리원칙을 활성화하고자 한다. 또한 이 안내서는 심사과정 진행 시 심사직원의 역할과 책임을 명확하게 하고, NDA와 BLA 신청자들이 심사과정이 효과적이고 능률적인지를 확인할 수 있도록 한다.

이 안내서를 포함한 FDA의 안내서는 법률적인 강제력은 가지지 않는다. 본 안내서는 특별한 규제나 법령의 요구사항의 적용이 아닌, 사안(topic)에 대한 청의 현재 생각이고, 단지 권고사항으로서만 보아야 한다. 본 안내서에서 ‘should'는 단어는 어떤 것을 요구한다는 뜻이 아니라 제안하거나 권고된다는 의미를 가진다.

Ⅱ. 배경

2002년 6월 12일 대통령은 ‘2002년 전문의약품 허가수수료 수익자부담 법 개정(Prescription Drug User Fee Amendments of 2002, PDUFA Ⅲ)’이 포함된 ‘공중보건 보안 및 바이오테러 대처 및 대응법 2002(Public Health Security and Bioterrorism Preparedness and Response Act of 2002)’에 서명했다. PDUFA의 권한 재위임(reauthorization)과 관련하여, FDA는 특별한 수행 목표(PDUFA 목표) 충족에 동의하였다. 이러한 PDUFA 목적은 2002년 6월 4일 보건복지부 장관이 국회에 제출한 ‘PDUFA 재위임 수행 목표 및 과정 (PDUFA Reauthorization Performance Goal and Procedures)’에 기술되어있다.

PDUFA의 목적에 따라, CDER와 CBER는 NDAs, BLAs와 efficacy supplements에 대한 일차심사를 수행할 때 ‘우수심사관리원칙 및 기준에 대한 평가직원 및 산업계를 위한 공동 안내서’를 만드는데 동의하였다. 우수심사관리원칙은 PDUFA 적용 제품에 대한 CDER와 CBER의 NDAs와 BLAs 일차심사에서 강조된다. 또한, 이 안내서의 원칙은 모든 NDAs, BLAs와 efficacy supplement의 ‘허가 전 심사 (preapproval review)’와 관련되어있다.

이 안내서에 기술되어있는 기본 가치와 원리는 FDA의 의약품 및 생물의약품의 일차 공중보건 임무를 지원하고, FDA가 계속적으로 청의 PDUFA 위임사항을 이행하는 과정을 규정짓는 것을 도와주고, FDA 자원의 효과적인 사용을 활성화시키며, FDA 심사직원과 신청자 모두가 심사과정의 효율성 및 편리성을 진행시키는 방법을 기술하고 있다. 이 안내서가 개개의 심사부서 내에서, 심사부서들 그리고 CDER와 CBER 사이에서 수행되는 심사과정의 일관성과 편리성을 증진시키기를 기대한다.

우수심사관리원칙은 청의 현재 최선기준(best practice)을 포함하고 있을 뿐만 아니라 심사 운영 개선을 목적으로 한다. 최선기준은 1992년 PDUFA에서 시작한 심사과정 혁신 (review process innovation) 10 개년 계획 이전부터 수행되었으며, 우수심사관리원칙에서 이미 많은 부분이 사용되고 있다. PDUFA 프로그램에 따라, CDER와 CBER는 제품의 안전성, 유효성 및 품질 심사를 위한 FDA의 전통적인 높은 기준(high standard)을 유지하며, 판매 허가신청이 엄격한 심사 목표에 적합하도록 심사관리를 지속적으로 개선해 왔다. 관리와 심사능력의 강화는 심사 팀 활성의 계획과 협의를 개선시켰으며, 임상시험계획승인신청 및 품목허가신청 단계 동안 신청자의 다양한 커뮤니케이션을 유도하였다.

심사직원 및 매니저가 심사관리원칙을 충실하고, 일관성 있게 운영할 수 있도록 하는 능력은 적절한 자원의 가용성에 달려있다(예를 들어 직원(staffing), 정보과학 기술(information technology)의 지원). 또한 FDA는 우수심사관리원칙의 효과적인 이행을 위해서는 신청자의 완전한 협력과 참여를 요구한다. 그래서 이 안내서에는 효율적인 신청 심사를 촉진시키기 위하여 신청자와 FDA 심사직원 모두에 적합한 최선의 원칙이 기술되어있다. 우수심사관리원칙에는 심사 주기(review cycle)의 각 단계 동안 신청자와의 교류에 대한 FDA의 일정과 목적이 기술되어있다. 우수심사관리원칙은 과학적인 심사의 특별한 수행이나 구성은 언급되어있지 않으며, 기존의 과학적이고 규제적인 판단 결정을 위한 청의 일정 및 기준을 변경하지 않는다. 신청자는 청과의 원활한 교류를 위해서는 우수심사관리원칙을 완전히 숙지해야한다.

직원 훈련 문서(staff instruction document)(예를 들어 ‘CDER 정책 및 과정 매뉴얼 (Manual of Policies and Procedures, MAPP)’와 ‘CBER 표준작업 과정 및 정책 매뉴얼 (Manual of Standard Operation Procedures and Policies, SOPP)’) 및 ‘산업계 및 심사직원 안내서’ 등의 추가적인 청 문서를 이용하면, 본 안내서의 이해에 도움이 될 것이다. 본 안내서에서 참고한 문서는 ‘특정 CDER와 CBER의 과정, 심사직원 수행을 위한 기대(expectation), 산업계를 권고사항’에서 보다 상세하게 나와 있다.

우수심사관리원칙은 의약품 및 생물의약품의 심사 및 허가 과정을 위한 심사수준 관리시스템에 접근하기 위한 중요한 기반이다. 이 안내서는 지속적으로 발전될 것이다.

Ⅲ. 우수심사관리의 기초

FDA의 목표는 심사 및 허가과정이 일관되고 효율적인 방법으로 운영되는 것이다. 이 안내서에 기재된 우수심사관리원칙은 심사직원과 신청자에 의해 일괄적으로 적용될 때, 일차심사 과정의 편리성 및 효율성의 향상되고, 허가에 필요한 심사 횟수를 줄일 수 있을 것으로 기대되며, 환자들이 적절한 시기에 새로운 의약품 및 생물의약품의 사용하게 될 것이다.

A. 기본 가치

우수심사관리원칙의 본질적인 가치는 심사수준, 효율성, 명확성, 투명성, 일관성에 기초한다.

심사수준 : FDA는 심사, 심사과정, 관리 및 결과에서 가장 높은 심사수준을 요구한다. 심사직원과 신청자가 우수심사관리원칙을 일관성 있게 이행하는 것은 결과적인 규제 활동 및 심사수준을 향상시킨다. FDA는 의약품과 생물의약품의 심사 및 허가과정에 심사수준 관리시스템 적용을 지속적으로 이행하며, 내부 평가 및 공개 정밀조사는 FDA 심사활동의 수준을 측정할 수 있는 추가 방법을 규정하는데 초점을 맞출 것이다. 우리는 더 나은 심사수준의 매트릭스(metrics)를 확립하고 심사과정에 영향을 주는 수많은 인자 사이에서 보다 더 결정적인 관련성을 확인할 것이다.

효율성 : 효율성은 심사과정에 결정적이다. 그러나 심사과정의 효율성이 심사의 질적 저하를 야기해서는 안된다. FDA는 우수심사관리원칙이 심사과정의 효율성과 심사 산물(review product) 및 결과의 심사수준을 모두 향상시킬 것이다.

명확성 : FDA가 추구하고, 기대하고, 결정에 대한 기초인 명확성은 심사 효율성을 지원하고 정확한 심사와 효과적인 커뮤니케이션을 요구한다. 우수심사관리원칙에는 심사과정(비평적인 심사를 포함한)을 통한 명확성을 지원하는 과정 및 FDA가 이러한 심사에 대한 전반적인 설명을 하기 전에 확고해진 결정적인 활동이 기술되어 있다. CDER와 CBER 내에서나 신청자나 자문위원회 같은 외부의 모임에서 심사가 진행되는 동안의 커뮤니케이션은 가능한 최고의 명확성이 일관성 있게 성취되기를 기대한다.

투명성 : 투명성은 심사직원과 신청자가 어떻게 심사가 진행되는지에 대한 정보를 교류함으로써 확고해진다. 두 집단이 서로의 존재를 인정함으로써 다음 단계를 예상하고, 계획하고, 잠재적인 문제를 해결할 수 있다. 그러나 투명성의 필요성이 효율성을 방해해서는 안된다. 우수심사관리원칙은 심사과정 중의 투명성과 효율성 사이의 적절한 균형을 기술하고 있다.

일관성 : 심사 부서와 오피스(office) (CDER와 CBER 사이)에 교차되는 심사과정의 일관적인 수행은 우수심사관리의 중요한 목표이다. 일관성은 심사부서가 동일한 본질의 심사활동을 수행하는데 있어서 다른 과정을 채택하면서 발생되는 오해와 혼란을 막아줄 수 있다.  또한 모든 신청자들과의 상호작용을 위한 일관된 수행은 FDA 직원이 각각의 신청자와 새로운 절차를 밟을 필요를 줄여준다. 심사직원의 우수심사관리원칙의 일관적인 적용과 우수심사관리원칙에 따르는 신청자는 우수심사관리의 전체적인 성공에 필수적이다. FDA는 그것이 다른 목적을 충족시키기 위한 우수심사관리원칙에 언급된 과정과 단계에서 때때로 벗어난다는 점을 인식하고 있다. FDA 직원은 개별적인 상황에서 적절하다고 판단될 때만, 우수심사관리원칙 과정을 벗어나야한다. 우수심사관리원칙 하에서 새로운 최선 원칙으로서 일반적으로 받아들여지는 변화는 문서화와 되어야 하고 다른 부서와 공유되어야 한다. 만약 가능하다면 더 넓은 실행을 위해 센터 교체도 가능하다.

B. 운영 원칙

원칙을 따르면 우수심사관리의 근본적인 요인에 청의 최근 전망을 반영한다. 이 섹션은 각각의 요소에 대한 정의를 제공한다. 이후의 섹션에서는 심사관리기준의 자세한 모델을 설명하고, 어떻게 원칙을 적용시키는지를 언급한다.

우수심사관리는 다른 요소들(규제, 경제적, 과학적)의 변화에도 불구하고 안정적이겠지만, 그들로 인해 유발된 과정은 각각의 신청 심사 환경과 새로운 최선 기준의 발전의 진행에 대하여 반응하고 적응하기위하여 변화되어야 할 것이다.

• 우수심사관리를 위한 기반은 제품 개발 중에 만들어진다.

NDA/BLA 신청 이전에 제품 개발 동안, FDA와 신청자 사이의 효율적인 상호 교류는 시장 판매 신청을 위한 최초 주기 허가의 결정적인 요인이다. 우리는 제품 개발 단계가 신청자의 일차 관리 영역으로 알고 있지만, 신청자가 청과 개발 계획에 논의해야 하는 데에는 중요한 이유가 있다. 첫째로 심사직원은 제품 개발 단계 동안 보다 효과적이고 확실한 개발 프로그램이 되도록 가치 있는 과학적이고, 규제적인 조언을 제공할 수 있다. 둘째로 FDA 직원은 신청자가 유효성(평가변수, 시험 디자인, 환자 대상군), 안전성(시료 크기, 용량반응, 약물 간 상호작용 평가, 인구학적 차이), 품질(제조과정, 우수제조기준을 따르는 설비 준수)의 적절한 효과 입증을 규명하도록 도와주기 위하여, ‘연방 식품, 의약품, 화장품 법 (Federal Food, Drug, and Cosmetic Act, FD&C Act)’, ‘공중 보건 서비스 법 (Public Health Service Act)’ 및 ‘기타 적용 가능한 법령의 일반적인 요구사항(general requirement)’을 해석할 수 있다. 이는 신청자가 허가신청자료 제출 전에 적용 가능한 법령의 요구사항에 대한 청의 입장을 확인하는데 매우 중요하다.

일련의 과정은 제품 개발 중 중요한 시점에 조언, 안내서, 자료 부족 고지 (notification of deficiencies)등을 제시하는 상호 교류가 이루어진다. 상호교류를 통하여 신청자가 허가신청 전에 제시할 수 있고, 해야만 하는 제출 자료 및 심사 이슈를 확인할 수 있다. 개발단계 및 계획에서 서로 의견을 교환하는 회의가 각 단계별로 권고된다. 이 회의에는 사전상담, 1상 후 회의, 2상 후 회의, NDA/BLA 전 회의가 있으나, 이에 한정되지 않는다. 산업계를 위한 PDUFA 제품의 의뢰자와 신청자의 공식 회의 FDA 안내서는 회의 과정에 대한 정보를 제공한다.

다른 산업계를 위한 FDA 안내서(특수 프로토콜 평가)에서 특수 프로토콜 평가 과정은 NDA 및 BLA에서 주장하는 효과의 기초가 만들어 질 수 있는 임상시험을 위해서 이용될 수 있음이 설명되어 있다. 신청자에게 제안한 시험디자인이나 평가변수가 일반적이지 않은 시험 또는 FDA가 이전에 약품과 생물의약품으로 승인하지 않은 적응증이나 질환이 포함된 연구를 위해서 특수 프로토콜 평가 과정 이용을 장려한다.

제품개발에 영향을 미치는 새로운 개획은 FDA와 신청자의 위해성 관리에 대한 강화된 승인 전 주의사항을 포함하는 PDUFA 목적에 따라 관리된다. 또한, 신속심사(fast track)로 설계된 제품에 대한 지속허가신청(continuous marketing application) 개념을 관찰하는 두개의 Pilot 프로그램이 운영 중이고, 또 다른 FDA 안내서의 주제다.

지속 허가 신청: Pilot1 - PDUFA 하에 신속심사제품의 심사 가능한 단위

지속 허가 신청: Pilot2 - PDUFA 하에 신속심사제품 개발 중 과학적인

피드백 및 상호작용

NDA/BLA 제출 전 신청자의 효율적인 일정관리는 규제 요구사항에 만족하고, 심사가 용이한 신청서 작성에 필수적이다. 우리는 신청자가 제품 개발 중 제품 허가(승인된 프로토콜대로 수행 할 수 없음, 새로운 전임상이나 임상의 안전성 우려, 중요한 제조 문제)에 영향을 미치는 요소들을 심사부서에 알릴 것을 권장한다. 이러한 정보는 FDA가 신청 파일을 거부하는 결과나 불필요한 복합 심사 횟수를 피할 수 있게 해준다. 또한, 예상되는 신청 제출일을 확인함으로써, 심사부서에서 심사직원과 상담시간 할당을 포함한 총 작업량을 관리할 수 있도록 해준다.

• 신청자는 심사과정의 효율성을 최대화 시키고, 복합 주기 심사의 필요성을 줄일 수 있도록 완전한 허가신청서를 제출할 책임을 갖는다.

PDUFA의 핵심은 산업계가 특정 기간 내에 포괄적이고 완성된 심사를 받을 수 있는 완성된 신청서를 제출하는 것이다. 완전한 신청서는 제안된 요구사항(claims), 레이블, 용량형태를 허가받을 수 있도록 모든 요구사항 및 기대되는 정보를 포함한다. 또한 완전한 신청서는 읽을 수 있고, 잘 구성된, 전자 포맷이 선호된다. 다양한 FDA 안내서에 전자 포맷을 포함한 양질의 제출 형태와 내용에 대한 정보가 제공된다. 심사과정 중 수정이 요청되거나 예상되지 않도록, 신청자가 제출 초기에 완전한 신청서를 제출하는 것이 중요하다. 자료를 완전하게 제출하지 않으면, 수정이나 더 많은 정보(예, 최초 주기 승인은 아님)를 요구하게 된다. 비록 제출 자료에 대한 규정의 범위에 적합하더라도, 허가에 필요한 중요한 정보가 없다면, 신청서는 완전한 것이 아니다. 완전한 신청서의 최초 주기 제출 시 신청자와 심사부서 사이에서 제출 후 계획된 수정에 대한 동의를 배제하지는 않지만, 그와 같은 동의는 예외적인 상황에서만 적용되어야 한다.

• 심사과정의 효과적이고 효율적인 운영은 일차적으로 FDA 책임이다.

제품 개발 단계 중, 신청자들은 일차 관리 역할을 유지하며 청의 규제 역할은 공공 안전성을 보증하며 개발 프로그램에 관한 안내서를 제공한다. 하지만 허가신청은 FDA가 일차적인 관리 책임을 가진다. FDA의 의무는 심사과정을 처리하고 제출된 신청서가 제품 허가를 위한 법적이고 과학적인 요구사항에 부합하는지를 결정하는 것이다.

• 심사과정 중 신청자의 능동적인 참여는 중요하다.

비록 심사 관리의 일차적인 책임은 FDA에 있지만, 심사 진행 중 신청자의 참여는 필수적이다. 신청자의 역할(다양한 심사과정 단계에 따른 역할 변화)은 본 안내서에서 다시 언급할 것이다.

• FDA직원의 내부 심사 검토기한(timeline) 준수는 최적의 심사 수행에 중요하다.

FDA 직원은 심사 과정에서 효율성 및 일관성을 보증하는데 도움이 되는 내부 심사 검토기한을 세우고 관찰해야한다. II. 배경에서 기술되어있듯이 FDA는 청의 일차 공중 보건 책임과 PDUFA에 의해 정해진 평가 유효성 기준에 의거하여 심사를 운영해야 한다. 최초평가의 많은 요소들에 관한 검토기한은 PDUFA에 의해 부분적으로 설정되어 있다. 잘 관리된 심사 절차는 FDA 직원이 심사과정 중 발생하는 예상하지 못한 사건이나 발견들을 충분히 수용하고 적절하게 고려한 완벽한 심사에 필요한 시간과 자원을 할당하는 것에 도움을 준다. 주요 내부 이정표를 가지고 이러한 검토기한을 준수하는 것은 심사 말기에 해결되지 않은 쟁점을 다루는 위기 스타일 관리와 관련된 잠재적 오류를 피하는 데에 도움이 된다.

심사부서는 심사계획에서 벗어난 예상하지 못한 지적사항의 해결을 위한 융통성을 반영하여 각각의 신청서에 대한 내부 심사 검토기한의 주요 요소를 신청자들에게 알려야 한다.

심사계획의 변경은 추가된 팀 상호교류, 상위 관리(senior management)와의 상호작용, 상담 투입(consult input)의 필요성, 시설 검사 동안 확인된 문제, 그리고 신청자로부터의 추가 자료 또는 분석의 요청으로부터 시작될 수 있다. 직원들은 신청서에 대한 심사 검토기한의 어떠한 중요한 변화도 신청자들과 교류해야 한다.

• 우수심사관리는 전체 심사 팀으로부터 목적된 투입을 요구한다.

효과적인 심사 팀은 구성원 사이에 강한 상호의존 및 교류를 유지하며 관리 심사자들과 자주 상호작용에 참가한다. 또한, 일차 평가 원칙 및 프로젝트 관리를 대표하는 개인들로 구성되어 있는 중심 심사팀은 적합한 상담 투입(consultative input)을 찾고 고려해야한다. 심사 및 의사결정 절차에 다단계 특성(multilevel nature)이 주어지므로, 심사팀, 관리 직원 및 컨설턴트들은 동의된 검토기한에 따른다.

• 우수심사관리는 최초 주기 허가를 증가시킨다.

허가에 관한 기준이 맞는 완벽하고 잘 작성된 허가신청서는 최초 단계에 승인될 것이다. 우수심사관리는 신중한 규제 결정 판단을 하기에 충분한 시간을 제공하며, 만약 필요하다면 신청자들이 사소하고, 쉽게 수정될만한 부족한 부분을 해결하기 위하여 신청자들과 일할 수 있는 시간을 제공한다.  허가를 위한 표준에 맞추는 신청자들을 위하여, 우수심사관리는 표시사항 기재의 최종화 및 다른 규제 쟁점(예로, 시판후 이행의 협상)과 PDUFA 목표 기한 전 또는 그 날에 허가증을 발행할 수 있도록 해준다.

• FDA와 신청자 사이의 효과적이고 시기적절한 커뮤니케이션은 심사과정을 향상시킨다.

청과 신청자 사이의 커뮤니케이션은 다양한 시각을 이해할 수 있도록 도와주며, 심사 과정의 각 단계에 적절하게 수행 되었을 때 더욱 빛을 발한다. 신청자 대표와 심사부서 규제 프로젝트 매니저 (review division regulatory project manager, RPM)사이의 커뮤니케이션은 일반적으로 상호간을 위한 가장 효과적이고 시기적절한 메커니즘이다. 신청자들은 명확한 커뮤니케이션 전략을 만들기 위하여 특히 신청 제출시기에 RPMs과 일하도록 격려된다. RPMs는 즉시 다른 심사자의 주의에 신청자와의 커뮤니케이션동안 일어나는 쟁점을 제기해야한다. 어떤 경우에는, 신청자와 심사자들과의 직접적인 커뮤니케이션은 적합하고 심사 효율성에 도움이 될 수 있다. 대두되는 심사 쟁점은 모든 심사 팀 구성원들과 커뮤니케이션 되어져야하며 중요한 문제들(예를 들면, 동의나 이해가 되고, 부족한 것이 알려지거나 추가 정보가 요구될 때)은 RPMs이나 심사자들에 의해 파일로 문서화되어야한다.

신청서에서 허가에 영향을 미칠 수 있는 중요한 지적사항을 발견했을 때, 심사 팀은 결재권자(signatory authority)로부터 적절한 결재(input)를 득하여, 즉시 신청자들과 지적사항을 커뮤니케이션하여야 한다. 수정될만한 지적사항의 시기적절한 통보는 신청자들이 수정 작업을 시작하고, 첫 주기 승인의 기회를 최대화하며, 하나 혹은 그 이상 심사 주기가 필요할 때에 전체 허가 기간을 줄일 수 있도록 한다. 허가신청에서 중요하고 잠재적으로 수정이 어려운 지적사항이 시기적절하게 통보되면, 제품 개발 결정에 영향을 미칠 수도 있다.

일반적으로 심사 상태에 대한 피드백을 제공할 수 있는 신청자들과의 몇 차례 회의는 심사 과정 동안 용납된다. FDA와 신청자를 위한 생산적인 커뮤니케이션 기회를 제공하는 회의는 이 안내서의 다음 섹션에 기술하고자 한다. 우수심사관리는 그러한 회의를 위한 신청자의 명백하고 간결한 배경 패키지 제출에 의해 용이하게 된다.

신청자들은 적합한 시기에 이메일 및 화상회의와 같은 신속한 커뮤니케이션 수단을 이용함이 장려된다.

• FDA는 각각의 품목허가를 위한 규제 방침이 적혀진 공문을 제공할 것이다.

FDA는 청을 위한 지명된 결재권자가 발행하는 행정조치(반려, 승인, 비승인, 완전한 답장(complete response letter))가 반영된 공문 발행을 목적으로 하는 모든 신청서들을 처리하고 심사할 것이다. 공문은 청의 심사 결정을 반영한다. 공문은 청의 결정 기준에 관한 중요한 정보 및 허가 상태를 포함한다. 단, 공문은 확인된 지적사항을 수정하기 위하여 신청자로부터 필요한 정보뿐만 아니라 신청을 승인하지 않거나 문서를 거절하는 결정의 청의 기준을 문서화한다.

비록 신청자들이 신청 후 자발적으로 어느 때라도 품목허가신청을 철회할 수 있지만, 일반적으로 신청자들은 신청을 철회하지 않으므로 청은 신청 심사를 문서화한 공문을 발행할 수 있다. FDA 직원은 특별한 상황(예로, 허가신청이 잘못된 센터에 제출되었을 시)을 제외하고 신청자들이 검토 중인 허가신청을 철회하는 것을 요구하거나 제안하지 않아야한다. 신청자들이 불리한 행정조치(반려, 비승인) 이전에 허가신청을 자진 취하할 때에, 청은 신청자들의 신청 철회를 인정할 것이다. 철회인정서는 일반적으로 신청이 철회될 시 심사부서에 의해 확인된 특정 지적사항을 포함할 것이다.

• FDA 직원은 공문 발행 전 예정되거나 계획된 행정조치를 신청자들에게 알려선 안된다.

신청서에 대한 행정조치 결정은 결재권자에 의한 유효한 정보(심사팀 및 FDA 관리부의 적합한 직원의 상담 및 활동 패키지를 통한)의 심사가 완전히 끝난 후에만 가능하다. 그러므로 신청 심사기간동안 신청자와의 커뮤니케이션은 일반적으로 추가 정보의 요청(정보 요청서), 신청이 승인되기 전에 수정되어질 필요가 있는 확인된 미흡한 사항의 전달(분야 심사서), 및 초안 기재사항의 예비 논평으로 제한되어있다. FDA 직원은 신청자들에게 그러한 커뮤니케이션이 준비되어있고, 신청서 요구사항에 대한 행정조치가 아직 받아들여지지 않았음을 명확히 해야 한다. 신청자가 청 직원의 최종 행정조치에 대한 불만 토로 및 불이행을 막는다. 그러한 요구들은 때가 이르며, 신청자와 심사팀 직원과의 커뮤니케이션에서 불필요한 긴장을 이끌 수 있다.

이 신청에 관해 의사결정의 책임이 있는 사람이 공문에 의사 결정을 했다면, 행정조치(반려, 승인, 비승인, 완전한 답장)의 형태로 신청자들에게 기술된 이 결정을 커뮤니케이션 하는 것이 중요하다. 심사부서는 신청자가 행정조치가 쓰인 공문 및 심사의뢰서 수령 여부를 전화로 확인해야한다. 이는 신청자에게 공문 전문 및 행정조치 통보에 대한 명확한 기록을 제공한다. 이는 신청자가 승인 조건 또는 확인된 지적사항 및 어떠한 추가 정보가 승인을 위해 요구되는지 이해시키는 것을 도와준다.

Ⅳ. NDA/BLA 심사 과정

NDA/BLA 심사 과정은 5가지 단계로 나누어진다. (1) 파일링 및 심사 계획; (2) 심사; (3) 자문 위원회 모임 준비 및 수행; (4) 실행; 그리고 (5) 실행 후 단계이다. 각각의 심사 과정의 목적은 어떻게 신청자들이 심사 활동에 최대한 도움이 될 수 있는지와 각각의 과정 기간동안 FDA와 신청자 사이에 가장 유용한 방법의 커뮤니케이션에 대한 정보를 포함한다. 각각 심사 과정에 관한 본문에 포함된 표는 각각 FDA 심사 활동을 개략한다. 각각의 표는 규제, 안내서, MAPPs 및 SOPPs를 포함한 절차적인 문서를 의미한다. 본문과 표만으로 FDA 심사 실행을 설명할 수 있는 것은 아니지만, 각각 심사 과정의 전체적인 이해를 위해서는 적합한 본문 및 표의 내용을 반영해야 한다.

미리 지정된 내부 검토기한은 각각의 심사활동을 완벽한 처리에 충분한 시간이 설정되어있다. 각각 심사단계에 관한 표에는 중요한 사항에 대한 일반적인 검토기한을 제시되어 있다. 이러한 검토기한은 직원부족 (staffing), 과도한 업무량 (competing workload), 신청의 복잡성과 같은 요소를 근거로 심사부서에 따라 조절 될 수 있다. 이러한 변경(deviations)은 조심스럽게 고려되어야하며, 새로운 내부 검토기한은 심사팀과 신청자에게 명확하게 커뮤니케이션 되어야한다.

아래의 표준절차는 의약품, 생물의약품 심사 및 허가과정에 대한 심사수준 관리 시스템 적용을 지속적으로 수행하기 위한 한 방편인 새로운 최선의 원칙을 이행하고 지속적으로 구현하려는 FDA의 변화를 반영한다.

A. 파일링 및 심사

1. 파일링

파일링 절차의 일차 목적은: (1) 규정 요구사항에 적합한 신청서류 제출여부 결정; (2) 필요한 심사 활동의 범위에 대한 정의; (3) 심사 중 문제화될 수 있는 주요 요소를 확인하는 것이다. 특정 제품의 INDs 심사자는 가능하면 NDA/BLA 역시 심사하도록 배정된다. 심사팀은 할당된 심사부서 규제 프로젝트 매니저(RPM) 및 일차 심사자로 구성된다. 컨설턴트 참여는 심사팀에 포함되지 않은 특별한 전문 기술이 필요할 때 이루어진다. 몇몇의 경우, 외부 전문가(특정 정부 직원)가 평가에 참여된다.

심사부서는 신청자들에게 파일링 기간동안 확인된 중요한 미흡한 사항을 알려야하며 신청자에게 신청서를 명확히 하거나 완벽하게 하는 것을 요청해야한다. 특히, 잠재적인 서류 반려 지적사항은 신청자들에게 심사 결과에 잠재된 영향에 대한 명확한 설명과 함께, 가능하면 심사 초기에 통보해야한다. 파일링 회의에서 FDA의 판단에 근거하여 신청자가 명확하게 제시하지 않은 중요한 지적사항은 접수 반려의 근거가 될 수 있으며, 신청자에게 접수문서 심사서(filing review issues letter)로 통보된다. 신청자들은 파일링 심사기간동안 FDA 질의에 신속하게 응답함으로써 파일링 결정을 용이하게 할 수 있다.

2. 심사 계획

심사계획은 관련된 심사업무를 구성하는 단계동안 일어나며, 여러 심사 규정에 의한 중복된 심사를 최소화하고, 내부 심사 검토기한을 설정한다. 심사계획 활동은 심사팀의 수집된 심사자료를 이용하고 심사계획에 대한 합의를 얻기 위하여 파일링 회의에서 진행될 수 있다. 심사계획의 수행은 심사과정의 편리성 및 유효성에 중요하며, 심사 말기에 나타나는 자원이 집중되는 문제를 줄인다.

주요 심사 일정 검토기한은 신청자에게 심사계획에 따라 알려져야 한다. 신청자들이 이러한 검토기한이 유동적이고 심사부서 업무 및 다른 잠재적 심사 쟁점(개정안 제출 필요)에 따라 변할 수 있음을 인지하는 것이 중요하다. 또한 심사계획의 중요한 변동사항은 즉시 신청자들에게 알려져야 한다. 종종 심사부서의 계획된 심사 검토기한 및 심사팀 활동의 변동이 일차심사 결과를 최적화 시킬 수 있다. 심사계획은 계획된 수정사항 및 안전성 업데이트의 제출을 위한 신청자들의 적합한 검토기한 제공을 용이하게 할 수 있다.

파일링 결정 및 심사 계획 단계
검토기간	활 동	참 고	책 임
0일	신청 접수		- 중앙문서실(CDER), - 문서관리센터(CBER)
0 - 14일	규제 프로젝트 매니저(RPM) 할당		Chief, Project Management Staff (CPMS)
	규제 파일링 심사 시작 (아래와 같이 포함, 그러나 제한되지는 않음)	FDA 양식 356h	규제 프로젝터 매니저
	수익자 부담금(User Fee) 지불 상태	PDUFA, FDA 양식 3397
	신청 규정	FD&C Act 505(b)(1) and (2) 21 CFR 314.3
	소아과 개발	Pediatric Research Equity Act (PREA)
	재정 공개	21 CFR 54.5, FDA 양식 3454 및 3455
	희귀의약품 상태	21 CFR 316
	특허 정보/인증 (NDA)	21 CFR 314.53, FDA 양식 3542a 21 CFR 314.50(i)
	Debarment Statement	FD&C Act 306(k)(1)
	내용 및 형식의 개요	21 CFR 314.50
14일까지	기술된 지식 신청		- 심사원칙과(CDER), - 심사부서관리과(CBER)
	필요한 경우, 심사팀 할당
	의학적/임상적
	약리/독성
	화학, 제조 및 품질관리 (CMC)
	생물측정/통계학
	임상 약리 및 생물 약제
	임상 미생물학
	생물연구 모니터링 (BiMo)
	검토기한 파일링 회의		규제 프로젝트 매니저
0 - 45일 (30)6	자문 요청 (가장 흔히 사용되는)		심사팀으로부터
	분류 배제 요구		- 신약화학과(ONDC, CDER) - 생명공학의약품과(OBP, CDER) - 제조 및 품질관리과 (DMPQ, CBER)
	환경 평가 (EAs)		- OPS 환경 과학자(CDER) - DMPQ (CBER)
	상품명, 용기(carton/container) 레이블, 표시사항 기재, 패키징, 의약품전달장치 (작동모델), 패키지 인서트 (PI), 환자 패키지 인서트 (PPI), 의학안내 및 다른 소비자 정보, 필요한 경우		- 의약품안전과(ODS, CDER) - 의약품판매과(DDMAC, CBER) - 광고 및 진흥 표시사항 기재 브랜치 (APLB) (CBER) - 이행 및 생물의약품 품질과 (OCBQ, CBER) - ODS (CDER) - 역학과 (DE, CBER)
	시판후 위해성 관리 계획 (RMP)
	남용 가능성	CDER MAPP 4200.3, 남용가능성, 의약품 의존성, 위해성 관리 및 의약품 스케줄링에 대한 관리물질 직원 컨설팅	마약관리과(CDER)
	임신 표시사항 기재		- 임신 표시사항 기재팀 (CDER) - OCBQ (CBER)
	건강 관련 삶의 질 및 환자보고 결과 (PROs)		- 시험 평가변수 및 표시사항 기재 개발팀(CDER) - 심사팀(CBER)
	실태조사 확인		심사팀으로부터
	확립 평가 요청서 (EER) 제출 및 실태조사 요청 (NDA 경우)		- ONDC 또는 OBP (CDER) - DMPQ (CBER)
	BLA의 경우 허가전 실태조사 (PAI) 조정	21 CFR 601.20(d)	- DMPQ (CDER) - DMPQ 또는 제품 심사자 (CBER)
	임상, 비임상 및 생물약제 연구 장소 조사 요청		- 과학 조사과 (DSI, CDER) - BiMo (CBER)
0 - 45 일 (30)	신청자 오리엔테이션 발표 (선택)		- 심사팀
	우선 심사 분류/상태 지정 (Priority or Standard)	CBER SOPP 8401, 생물의약품 허가과정의 행정처리과정 SOPP 8405, 완전한 심사 및 Action Letters 발행 CDER MAPP 6020.3, 우선 심사 정책	- 심사부서 디렉터 - 오피스 디렉터
	파일링 심사 수행		심사팀
	심사 완료 및 제출자료 타당성	21 CFR 314.101 21 CFR 601.2(a)
	문서 반려 확인	21 CFR 314.101(d) 및 (e)
	파일링 심사 쟁점 확인	CBER SOPP 8401.3, 파일링 활동: 케뮤니케이션 선택 CDER MAPP 6010.5, NDAs: 심사 쟁점 파일링
	특별한 개발 또는 허가 쟁점 확인	21 CFR 314 Subpart H 또는r I 21 CFR 601 Subpart E 또는 H
	제출자료로부터 면제 확인 특별 개발 및 허가 쟁점 확인
	AC 투입 필요성 확인
	시판후 이행 가능성 확인	FDA Modernization Act of 1997 (Section 130)
	신청자에게 잠재적인 문서 거부 전달		규제 프로젝트 매니저
	Identify Signatory Authority
	NME NDA 및 BLA		오피스 디렉터/Deputy
	Non-NME NDA		심사부서 디렉터/Deputy 오피스 디렉터 (특별한 경우)
45일 까지 (30)	파일링 회의 중지		심사팀, 삼담자
	파일링 심사 논의
	파일링 권고사항
	파일링 결정	CBER SOPP 8404, 생물의약품 허가신청을 위한 파일 처리과정의 거절 CDER guidance 파릴 거절	심사부서 디렉터 오피스 디렉터
45일까지 (30)	계획 및 검토기한을 위한 계획 회의 수행(가능한 파일링 회의와)		심사팀
	주기적인 팀 진행사항 확인
	중간 주기 심사 회의
	특정 쟁점에 대한 팀 또는 소그룹 상호작용
	일차 심사 완료
	이차 심사(이차 팀 리더 또는 브랜치 chief)
	심사부서 디렉터 또는 높은 수준의 심사		심사팀
	상담 심사 투입
	자문위원회 회의
	결재권자를 위한 내부 브리핑
	종료 (심사, 상담 및 실태조사 투입 통합)
	허가전 안전성 회의 (CDER)	CDER MAPP 6010.1, NDAs: 허가전 안전성 회의
	허가전 설비 조사 (BLAs)
	표시사항 기재 협상
	PDUFA 목표 기한까지 공문 발행
60일까지	신청자에게 우선심사 지정을 서면으로 통지		규제 프로젝터 매니저
	신청자에게 파일링 결정을 커뮤니케이션 (반려 경우)	21 CFR 314.101(a)(3) CBER SOPP 8404, 생물의약품 허가신청을 위한 파일 처리과정의 거절; SOPP 8404.1, 신청자가 RTF Action을 항의할 때 신청 파일링 과정 (File Over Protest)	심사부서 디렉터 (문서 반려 경우)
74일까지	신청자에게 파일링 쟁점을 커뮤니케이션	CDER MAPP 6010.5, NDAs: 심사 쟁점 파일링, CBER SOPP 8401.1, 정보 요구 에 대한 반응의 발행 및 심사와 계류중인 신청에 대한 분야 심사 편지	규제 프로젝트 매니저

B. 평가 단계

이 단계동안, 일차 심사자들은 이차 및 다른 감독 심사자들, 다른 분야의 심사자들, 그리고 컨설턴트들의 규제 근거에 의한 조사 결과를 공유하여 신청서의 심사를 수행한다. 특정 경우, 연합 심사(joint reviews)는 동일하거나 다른 분야 심사자들과 함께 수행된다.

심사는 신청서의 실행을 문서화하는 연속적인 서명 단계(sequential signatory steps)로 종결된다. 일차 심사자는 심사 결론 및 권고사항 등의 의견을 반영하여 이차 심사자에게 결재(input)를 진행한다. 이차 심사자는 일차심사를 평가하고 결재한 후 최종심사로 진행된다. CDER의 경우, 이차 심사자는 분야 심사를 요약하고, 신청서에 관한 권고사항을 상기하고자 간략한 심사의견을 적는다. 이러한 이차심사는 이차 심사자가 일차 심사자의 조사 내용이나 결론에 동의하지 않을 때를 제외하고 CBER에서는 선택 사항이다.

신청자는 진행 중인 심사의 결과에 따라 추가 정보 요청을 받을 수 있으며, 그러한 요청에 빠르고 완벽하게 응답해야한다. 최초 주기 동안, 심사부서는 보통 심사기간동안 청에서 권장한 모든 보완사항 및 신청에 관하여 미리 협의된(pre-NDA/BLA 회의 동안) 보완사항을 심사한다. 단, 심사과정 중 늦게 제출된 많은 양의 보완사항은 신청서의 다른 지적사항과 연관하여 이후 과정에서 심사될 수 있다. 심사부서는 일차심사 주기 동안 대부분의 보완사항을 심사하지만, 불가능하거나 결정할 수 없었던 몇몇 사례가 있었다(예를 들면, 그러한 보완사항의 내용이 신청서에서 알려진 지적사항을 제시하지 않을 때). 심사부서가 요청이 없으면 이후 보완사항 작성이 필요 없기 때문에 완벽한 신청을 제출하는 것을 적극 장려한다.

PDUFA 조항에 따라, 심사의 마지막 3개월 동안 주요한 보완사항의 제출은 심사기간을 3개월 연장시킨다. 청은 그러한 보완사항에 따라 심사기간을 연장할지를 결정한다. 이러한 결정은 다양한 요소(보완사항의 내용, FDA 업무 및 자료, 보완사항에서 알려지지 않았고 허가에 영향을 미칠 수 있는 다른 알려진 지적사항)에 근거한다. 하지만 내재된 원칙은 가능할 때 일차심사의 승인을 유도하고 신청서에 지적사항을 알리는 합리적인 심사를 수행하기 위한 가장 효과적인 방법을 고려하는 것이다.

심사단계
시간표	활동	참고7	책임
할당된 시간에 시작	심사 수행		심사팀 컨설턴트 결재권자, 필요한 경우
	일차 및 이차 심사자 상호작용
	분야별 상호작용
	팀 회의
	필요한 경우 정보를 위하여 IR 편지 또는 다른 요청사항 발행
5개월 종료까지 (3)	중간 주기 회의
	모든 심사, 상담 및 실태조사의 진행 및 관찰사항 업데이트
	표시사항 기재, 위해성 관리, 시판후 이행과 관련하여 신청자와 상호작용의 필요성에 대한 규정
	필요한 경우, 심사 계획 개정
	간략한 결재권자
8개월 종료까지(5)	일차 심사 종료		심사팀
변수 (Variable)	이차 Sign-Off	- CBER SOPP 8006, 심사과정에서의 과학적인 판단의 차이 해결 - CDER MAPP 4151.1, 논쟁의 해결: 심사자, 관리자의 역할 및 관리 - 견해의 문서화 및 차이의 발견 및 해결 - CDER MAPP 6020.8, NDAs 및 효과 부록을 위한 Action Packages
변수 (Variable)	적절하게 DR 편지 발행	PDUFA하에서 FDA 안내서, 정보 요청 및 분야 심사서

C. 자문 위원회 회의 단계

의장이 있는 전문가 회의에서의 심사부서인 경우, 자문 위원회 회의를 소집하여 결정을 한다. 예를 들어 다음과 같은 경우, 심사부서는 자문위원회에 의뢰한다. (1) 신청서가 새로운 물질(NME)일 경우, 특히 새로운 분류된 신약 중 최초의 제품일 경우; (2) 임상시험이 새로운(novel) 임상 또는 대리 지표를 이용한 경우; (3) 의약품 또는 생물의약품의 유효성 및 안전성에 중요한 문제가 제기된 경우; (4) 신청서가 진단, 치료, 완화, 처리, 질병의 예방을 위한 의약품 및 생물의약품의 역할에 대한 공중보건문제의 중요성도 제기된 경우. 자문위원회 의뢰 여부는 일차심사 과정 초기에 신청자에게 통보해야 한다.

FDA와 신청자는 자문위원회 회의 계획이 진행되는 동안 장황한 제출은 피하고 문제를 공유하기 위해서 함께 일을 하게 된다. 회의를 하기 전 새로운 자료를 숙고하고 검토를 위한 충분한 기회를 갖지 못하기 때문에 심사부서에서 자문위원회 회원과 신청자에게 FDA 포괄적인 배경지식을 보내게 되며, 이후 신청자는 특이적인 새로운 자료를 포함하는 보완사항이 제출하게 되어 불만의 소지가 된다.  또한 이러한 과정은 회의 전에 대중 발표를 위한 포괄적인 배경지식의 투명성을 위한 구체적인 일정이다. 그래서 FDA는 정확한 사실의 오류보다 FDA 필수적인 배경지식을 변화시키는 신청자의 요구를 받아들이지 않는다(예를 들어 정오표 시트 발행).

자문위원회 회의 의견 및 위원회 권고사항을 기초하여 FDA는 신청자에게 추가적인 자료 또는 분석을 요청할 수 있다. 신청자는 시기적절하게 보완사항을 제출해야 한다.

자문위원회 회의 단계 (필요한 경우)
시간표	활동	참고8	책임
자문위원회 회의의 필요성이 확인될 때 시작	자문위원회 회의 계획		심사팀, 컨설턴트, 필요한 경우 FDA자문 및 직원상담
변수 (Variable)	자문위원회를 위한 문제를 체계화함
자문위원회 회의 2주 전까지	신청자 및 FDA에 배경 물질을 배포 및 발표9
8개월 종료까지 (5)	자문위원회 회의 수행	FDA 안내서, 1997년 미국 식품의약품안전청 현대화법 섹션 120 이행 - 자문위원회
변수 (Variable)	자문위원회 추적 (Follow-Up)
자문위원회 후 2주내	자문위원회 투입을 심사결과에 통합하고, 추가 분석을 요청하거나 수행하기 위한 내부회의		심사팀
활동 (With Action)	자문위원회에 활동을 알리기 위한 비밀메모 및 자문위원회 투입의 해석		심사팀 디렉터

D. 수행 단계

1. 종료

모든 심사활동의 결과는 종료하는 동안 정리되며, 이는 수행 단계의 첫 번째 부분이다. 내부 회의는 규정 적용의 사전준비와 신청제품의 안전성, 유효성 및 품질에 대한 포괄적인 이해를 도모한다. 고려할 사항으로는 위해성 관리, 주요 표시사항 문제 및 시판 후 이행과 같은 중요한 요소들이 있다.

2. 표시사항 기재

검토종료의 결정은 승인이 예정된 제품에 적합한 표시사항을 기재하기위해 신청자와의 협의를 통한 표시사항의 기초 양식 작성을 도와준다(예를 들면, 허가와 대부분 허가 가능한 수행). 유용한 시간이 제한적인 경우 필요성에 의한 필수적인 기재사항이 논의가 검토 주기의 마지막까지 지연될 수 있으므로, FDA와 신청자 사이에 명확하고 유효한 커뮤니케이션이 중요하다. 심사 검토기한 준수(PDUFA 목표 기한보다 먼저 일차 및 이차심사 종료를 포함)는 PDUFA 목표기한에 맞춰 표시사항 기재 내용의 쟁점을 해결할 수 있는 시간 제공 및 이들 쟁점의 위기관리를 도모한다.

신청자는 제출한 표시사항 기재를 지지하는 새로운 자료에 대한 많은 문서를 제출하지 않아도 되며, 심사부서의 권장하는 표시사항 기재 언어 변경에 대한 명백한 설명으로도 표시사항 기재에 대해 논의할 수 있다.

표시사항 변경은 허가 후에만 가능하므로, 신청자가 허가서를 수령 전에는 판매를 목적으로 표시사항을 인쇄할 수 없다. 허가서의 실제적인 수령 이전에 제작된 표시사항은 신청자에게 불이익을 초래하게 된다.

3. 서명 심사 문서

CDER 소속 심사부서 디렉터가 신청서에 대해 결재 시, 각 심사 분야의 팀 리더는 각 분야의 권장되는 활동에 기초하여 요약서를 작성해야 한다.

CBER에서는 심사 분야 부서장이 일차 심사자의 관찰사항 및 결론과 동의하지 않는 경우에만 각 분야의 권고되는 활동을 위해 기초로서 요약을 작성한다(IV. B.심사단계 참고). 관련부서의 부서 책임자는 전체 심사팀의 정보를 고려면서, 규정에 기초하여 문서 요약서를 작성해야 한다. 부서 책임자 요약서는 부적합하거나 문제점에 대한 해결에 대한 설명 및 허가 후 주의사항 등에 관한 내용이 명백해야 한다. 몇몇 경우, 특히 심사과정 중 약간의 의견 차이가 있을 때, CBER의 심사팀 책임자 또는 CDER의 의학팀 책임자는 여러 전문 분야의 의견을 반영하여 권고되는 활동을 기반으로 요약서를 작성해야 한다.

부서 책임자는 결재과정의 한 부분으로 팀 책임자의 보고서와 함께 의견 일치를 문서화해야하며, 만약 필요하다면, 의견 불일치에 대한 원인 역시 문서화해야 한다. 추가된 요약서 심사뿐만 아니라 앞서 기술한 문서가 타당한 경우에 오피스 디렉터는 결재하게 된다.

4. 규제 활동

규제활동을 커뮤니케이션함에 있어 규제 활동 및 FDA 정책의 목표는 섹션 III. B. 운영원칙에서 설명하고 있다. FDA는 PDUFA 목표 기한까지 심사를 종료하고, 공문을 발행하는 것을 목표로 하여 허가신청을 처리하고 심사한다. 부서 규제 활동 이전 신청자와의 커뮤니케이션에서는 아직 결정이 되지 않았다는 것을 명확히 하는 것이 중요하고, 최종 활동의 본질에 대한 고려의 여지도 없을 것이다.

활동 단계
시간표	활동	참고10	책임
8개월 종료까지 (5)	종료 회의		- 심사팀 - 컨설턴트 - 결재권자
	심사, 상담, 실태조사 보고서 및 자문위원회 투입의 산물을 통합
	센터 수준의 투입의 필요성을 고려 (예, 규제 브리핑)
	필요하다면, 결재권자을 위한 내부 브리핑
허가 활동 전 4주	허가전 안전성 회의 (CDER에서 신물질)	CDER MAPP 6010.1, NDAs: 허가전 안전성 회의	심사팀
	심사팀 ODS		규제프로젝트 매니저
과 Sign-Off 3주전 시작	표시사항 기재 논의 (허가 및 허가가능한 활동을 위한)		심사팀, 컨설턴트(CDER): ODS DDMAC 시험 및 평가변수 표시사항 기재팀, 컨설턴트: (CBER) OBE APLB OCBQ
	표시사항 기재 심사 체크리스트 적용	CBER SOPP 8412, 제품 표시사항 심사
	신청자와 회의/화상회의 제안된 표시사항 기재의 안전한 이메일 교환
	자료에 대한 표시사항 기재 최종화	FD&C Act, section 502 21 CFR Part 201	- 심사팀 - 결재권자
	의존적인 물질 최종화 (PPI, MedGuide)		- 심사팀 - 컨설턴트
	필요하다면 시판후 이행 협상
	필요하다면 위해성 관리 협상
활동 전 6주까지 (4-6)	활동 패키지 수집	CBER SOPP 8401, 생물의약품 허가신청의 행정처리과정; SOPP 8405, 완전한 심사 및 활동 편지 발행 CDER MAPP 6020.8, 의약품 허가신청 및 효과 부록의 활동 패키지	규제 프로젝트 매니저
	허가를 조건으로 하는 활동 서한 초안 (허가 활동의 경우)	허가: 21 CFR 314.105 21 CFR 601.4(a)
	미흡한 사항의 총괄표를 갖는 활동 서한 초안 (허가가 아닌 경우)	NDA 허가가능: 21 CFR 314.110 NDA 허가 불가능: 21 CFR 314.120 BLA 허가 거절: 21 CFR 601.4(b)	규제 프로젝트 매니저
	활동 패키지 및 서한을 순환 및 심사		- 심사팀 - 결재권자
	일차 심사자에게 (필요한 경우 컨설턴트)
	이차 컨설턴트에게(결재권자기 과 디렉터인 경우) 또는 과 디렉터에게 (결재권자가 오피스 디렉터인 경우)
활동 전 3주까지 (2-3)	결재권자에게 필요한 경우 수정하여
PDUFA 목표 기한까지	활동		결재권자
	서명된 서한을 보관		규제 프로젝트 매니저
	신청자에게 공문 사본을 송부 (팩스 또는 안전한 이메일 또는 우편)
	신청자의 수령을 확인 및 증명
	허가 정보 배포 (허가 활동의 경우)	CBER SOPP 8106, 정보공개를 위한 제품 허가 정보 제출 CDER MAPP 4520.1, 의약품 허가 정보 커뮤니케이션 CDER MAPP 4520.2, CDER의 웹사이트에 신약에 대한 종합적인 소비자 정보를 제공

E. 활동 후 단계

활동 후 단계 동안, 청 및 신청자는 심사과정의 성공적인 측면의 학습 및 앞으로의 향상을 위해 이득이 되는 심사과정의 다른 측면을 확인에 초점을 맞추어야 한다.

허가와는 다른 활동의 경우, FDA 및 신청자 모두가 미흡한 사항 및 기대되는 반응을 명확히 이해함으로써 연속적인 심사 주기를 위한 결과를 향상시키고자 하는 방향으로 이끄는 것이 최선이다. 이는 미흡한 사항을 논의하기 위한 활동 후 화상회의 또는 회의를 계획함으로서 달성될 수 있다. 심사부서와 신청자사이의 제출 전 회의는 활동서한에 대한 신청자의 계획된 반응을 논의하기위하여 계획될 수 있으며, 불완전한 반응을 피할 수 있게 한다. 신청자와 활동 서한은 완벽하게 안건을 확인하고 명확한 대답으로 심사주기를 다음의 결과를 최대한으로 활용한다.

활동 후 단계
시간표	활동	참고11	책임
PDUFA 목표기한 이후	신청자와 회의 또는 논의		- 심사팀 - 결재권자 - 컨설턴트
	배운 교훈들
	미흡한 사항 및 기대되는 반응을 명확히 (허가가 아닌 활동의 경우)	21 CFR 314.102(d) CBER SOPP 8405.1, PDUFA에 따르는 제품을 위한 신청의 재제출 분류 과정 CDER MAPP 6020.4, 활동 편지에 대한 원 NDAs의 재제출 분류 FDA 안내서, 공식적인 분쟁 해결: 부서 수준이상의 항소
	결정에 대한 논의 (필요한 경우, 심사과정 동안 발생할 수 있는)	21 CFR 314.103 FDA 안내서, 공식적인 분쟁 해결: 부서 수준이상의 항소

V. 이행 및 평가

우수심사관리원칙은 청이 현재 운영하는 최선 원칙의 일부분이다. 2003년 10월부터 시작된 우수심사관리원칙의 이행은 심사자 양성 및 실적평가를 포함하고 있으며, 본 안내서에 기반하여 추가적인 심사자 양성이 지속될 것이다.

PDUFA의 재위임에 의해 위임된 사항에 따라, FDA와 계약을 맺은 독립된 전문 컨설턴트가 이행 평가를 수행할 것이다. FDA 및 정부에서 선정된 컨설턴트는 PDUFA 목표에 따라 주요한 문제, 자료 요구사항, 자료 수집 계획 및 계획된 분석을 확인하는 시험 디자인 평가를 수행할 것이다.

부록 A: 약어의 용어설명

AC, Advisory Committee 자문위원회

APLB, Advertising and Promotional Labeling Branch (CBER) 광고진흥표지브랜치

BiMo, Bioresearch Monitoring Branch (CBER) 생물연구 모니터링 브랜치

BLA, Biologics License Application 생물의약품 허가신청

BLS, Biologics License Supplement 생물의약품 허가변경

CBER, Center for Biologics Evaluation and Research 생물의약품평가연구센터

CDER, Center for Drug Evaluation and Research 의약품평가연구센터

CFR, Code of Federal Regulations 연방법

CMA, Continuous Marketing Application 지속 허가신청

CMC, Chemistry, Manufacturing, and Controls 화학, 제조과정 및 품질관리

CPMS, Chief, Project Management Staff 프로젝트관리직원 대표

DDMAC, Division of Drug Marketing, Advertising, and Communications (CDER) 의약품 허가, 광고, 대화과

DE, Division of Epidemiology (CBER) 역학과

DMPQ, Division of Manufacturing and Product Quality 제조과정 및 품질과

DR, Discipline Review 분야 심사

DSI, Division of Scientific Investigations (CDER) 과학적 조사과

EA, Environmental Assessment 환경 평가

EER, Establishment Evaluation Request 확립 평가 요청

EOP2, End-of-Phase 2 임상 2상 후

FDA U.S. Food and Drug Administration 미국 식품의약품안전청

FD&C, Act Federal Food, Drug, and Cosmetic Act 연방 식품, 의약품, 화장품법

GRMP, Good Review Management Principles and Practices 우수심사관리원칙 및 기준

HRQL, Health-Related Quality of Life 건강 관련 삶의 질

IND, Investigational New Drug Application 임상시험계획승신신청

IR, Information Request 정보 요청

MAPP, Manual of Policies and Procedures (CDER) 정책 및 과정 매뉴얼

NDA, New Drug Application 의약품 허가신청

NME, New Molecular Entity 신물질

OBE, Office of Biostatistics and Epidemiology (CBER) 생물통계 및 역학과

OBP, Office of Biotechnology Products (CDER) 생명공학의약품과

OCBQ, Office of Compliance and Biologics Quality (CBER) 이행 및 생물의약품 품질과

OCPB, Office of Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics (CDER) 임상약리 및 생물약제과

ODS, Office of Drug Safety (CDER) 의약품안전과

ONDC, Office of New Drug Chemistry (CDER) 신약과

PDUFA, Prescription Drug User Fee Act 전문의약품 인허가 수익자부담법

PI, Package Insert 패키지 인서트

PPI, Patient Package Insert 환자

PREA, Pediatric Research Equity Act 소아 연구 형평법

PRO, Patient-Reported Outcome

P/T, Pharmacology/Toxicology 약리독성

RMP, Risk Management Plan 위해성관리 계획

RPM, Regulatory Project Manager 규제 프로젝트 매니저

RTF, Refusal to File 파일 거부, 반려

SOPP, Standard Operating Policies and Procedures (CBER) 표준작업 정책 및 과정

SPA, Special Protocol Assessment 특수 프로토콜 평가

U.S.C. U.S. Code

부록 B: 참고된 가이드라인, MAPPS, SOPPS

이 문서에서 참고된 산업계 안내서, FDA 직원을 위한 MAPPs, SOPPs가 다음과 같이 표로 표시하였다. 이 표는 CDER 및 CBER에서 이용가능한 모든 포괄적인 표는 아니다. 추가정보를 위해서는 다음의 CDER 및 CBER 웹 페이지를 참조한다.

http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm

http://www.fda.gov/cber/guidelines.htm

제출전

FDA 안내서

․PDUFA 제품에 대한 의뢰자와 신청자의 공식 회의

․특수 프로토콜 평가

․지속 허가신청 : Pilot 1

․지속 허가신청 : Pilot 2

파일링 결정 및 심사계획단계

FDA 안내서

․자료제출 거부 (Refusal to File)

CBER SOPPs

․8401 Administrative Processing of Biologics Licensing Application (BLA)

․8401.1 Issuance and Review of Responses to Information Requests and Discipline Review Letters to Pending Applications

․8401.2 Administrative Processing of Biologics License Application Supplement (BLSs) [Except Blood, Blood Components, and Source Plasma]

․8401.3 Filing Action: Communication Options

․8110 Submission of Regulatory Documents to CBER

․8406 Verification of User Fee Data Sheet and Payment

․8405 Complete Review and Issuance of Action Letters

․8404 Refusal to File Procedures for Biologic Licensing Applications

․8404.1 Procedures for Filing an Application When the Applicant Protests a Refusal to File Action (File Over Protest)

CDER MAPPs

․7600.7 Processing an Electronic New Drug Application

․6050.1 Refusal to Accept Application for Filing from Applicants in Arrears

․6020.3 Priority Review Policy

․6010.5 NDAs: Filing Review Issues

․4200.3 Consulting the Controlled Substance Staff on Abuse Liability, Drug Dependence, Risk Management, and Drug Scheduling

심사단계

FDA 안내서

․Information Request and Discipline Review Letters Under the Prescription Drug User Fee Act

CBER SOPPs

․8006 Resolution of Differences in Scientific Judgment in the Review Process

․8401.1 Issuance and Review of Responses to Information Requests and Discipline Review Letters to Pending Applications

CDER MAPP

․4151.1 Resolution of Disputes: Roles of Reviewers, Supervisors, and Management - Documenting Views and Findings and Resolving Differences

자문위원회 회의 단계

FDA 안내서

․Implementation of Section 120 of the Food and Drug Administration Modernization Act of 1997 - Advisory Committees CBER Draft Guidance

․Disclosing Information Provided to Advisory Committees in Connection with Open Advisory Committee Meetings Related to the Testing or Approval of Biologic Products and Convened by the Center for Biologics Evaluation and Research Beginning on June 1, 2001

CDER Draft Guidance

․Disclosing Information Provided to Advisory Committees in Connection with Open Advisory Committee Meetings Related to the Testing or Approval of New Drugs and Convened by the Center for Drug Evaluation and Research Beginning on January 1, 2000

활동 단계

CBER SOPPs

․8405 Complete Review and Issuance of Action Letters

․8106 Submission of Product Approval Information for Dissemination to the Public

․8412 Review of Product Labeling

CDER MAPPs

․6010.1 NDAs: Preapproval Safety Conferences

․6020.8 Action Packages for NDAs and Efficacy Supplements

․4520.1 Communicating Drug Approval Information

․4520.2 Providing General Consumer Information on NMEs on CDER's Web Site

활동 후 단계

FDA 안내서

․Formal Dispute Resolution: Appeals Above the Division Level CBER SOPP

․8405.1 Procedures for the Classification of Resubmissions of an Application for a Product Covered by the Prescription Drug User Fee Act (PDUFA III)

CDER MAPP

․6020.4 Classifying Resubmissions of Original NDAs in Response to Action Letters