약물전달시스템과 개량신약형 제제기술

강원대학교 약학대학 약제학 전공

국가지정 생체이용률 조절 연구실

이 범 진 교수

전화번호: 033-250-6919, 팩스: 033-242-3654

E-mail: bjl@kangwon.ac.kr

배경과 동향

특허청 발표 2003/10/20

초창기 제제기술은 의약품의 제조를 주로 담당하는 산업약학 수준이었으나 in vitro에서 약물 방출을 제어하는 초기적인 약물전달시스템이 1970년대부터 발전하기 시작하였으며 대표적인 외국회사로는 Alza, Elan, Eurand 등을 들 수 있다. 1980년 들어서 투여경로도 경구외에 피부, 혹은 점막성부위인 폐, 눈, 코, 및 구강 등으로 다양해지면서 생체조건에 in vivo를 고려하여 다양한 구조와 기술로 무장한 제제기술들이 선보이기 시작하였으며 아울러 마이크로에멀젼이나 리포좀 등이 폭넓게 연구되었다. 한편 1990년대에는 제약시장이 보다 다국화되면서 불록버스터 약물이나 특허 연장을 위한 개량신약형 신제제기술들이 외국회사들에 의하여 소개되었으며 대표적으로는 SODAS, INDAS, Geomatrix기술, 대장표적용 CODES 등을 들 수 있다. 한편 최근 유전공학의 발달과 더불어 펩타이드, 프로테인 혹은 유전자 등 생리활성물질 등의 경우 효율성이 낮은 경구제제에 비하여 체내 투여시 효율성이 높은 장기체류성 주사제, 비강용 분무제/액제, 폐에 적용하는 흡입용 분무제나 액제등 보다 지식과 기술이 복잡해지는 경향을 나타내고 있다.

국내 제약 산업의 특성에 비추어 거대시장을 형성하거나 혹은 불록버스터 난용성 약물의 용해도나 흡수개선을 통한 생체이용률 조절형 개량신약 연구가 국내 시장에서 향후 5년동안 큰 수요를 형성할 것이라 전망하며 선진국과 경쟁할 수 있는 주요 분야가 될 것이다. 또한 외국 기업도 특허의 연장이나 시장의 독점을 위해서 신DDS 연구가 계속 이루어질 전망이다. 따라서 시장규모나 약물의 특성, 마케팅, 시장규모등에 따라 새로운 제어방출제제 및 약물전달기술을 응용한 신DDS를 개발하거나 이에 대한 수요가 늘어날 전망이다. 그림 1은  의약품 개발 유형을 나타낸 것이다.

국내에서 개량신약이란 개념은 일반화된 용어라기 보다는 매우 혼미스럽게 사용되기도 하며 모호한 의미를 내포하고 있으나 개량신약은 물질특허가 만료된 의약품이 신기술 실용화 의약품 혹은 고부가가치 신기술 실용화 의약품이 되도록 물성을 개선하고 새로운 제제기술을 접목하여 효율을 극대화한 의약품이며 구체적으로는 효능의 증가, 부작용의 감소를 목적으로 한 이성체 의약품 혹은 복합체 의약품과 기존에 알려진 약물에 새로운 약리학적 적응증을 추가한 신효능성 의약품이 있으며, 가장 널리 응용되는 기존 약물의 물성 개선(맛, 안정성, 용해도 등), 의약품 활용도 증가(신규염, 신규용매화물, Polymorphism, Prodrug), 조성물에 의한 흡수율/생체이용률 증가, 투여경로 변경, 용량증감, 제형 변경 (패취제제, 이식정, 기타 제형의 특수성이 인정되는 제제)등은 처방을 개선하거나 새로운 약물전달시스템으로 제제개선 의약품이라 할 수 있다.

개량신약의 특징은 1) 적은 연구비로 비교적 짧은 기간내(2-5년)에 보다 확실한 개발가능성, 2) 낮은 투자에 비하여 신약에 버금가는 고부가가치를 창출, 3) 개발 기간이 짧고 기술적인 변형이 가능하므로 특허에 의해 보호 받아야하며 상품화에 신속하여야 한다는 특징. 4)기술축적을 통해 선진 다국적 제약기업의 국내시장 잠식을 막고 의약품 수출 및 수입대체 효과, 5)국민의료비 절감 및 환자편의성 도모 등을 통한 국민복지향상에 많은 기여를 한다.

최근 국내 제약회사가 개량신약개발을 통해 막대한 기술료를 받고 세계최대다국적기업에 기술 수출하거나 자체 개발한 개량신약 의약품을 소개하면 표 1과 같다. 그러나 국내 제약 환경에 따른 개량신약의 많은 발전 및 육성이 기대됨에도 불구하고 약가정책, 마케팅, 기술적 한계 등으로 말미암아 현재 국내 개량신약의 성공사례는 매우 제한적이다.

표 1. 대표적인 국내 제제기술 개발 사례

약물명	개발회사	제품명	기술원리
Cyclosporin A	한미약품 종근당 유한양행	임프란타 사이폴엔 사이무스	가용화
Itraconazole	동아제약 (주)팜트리	-- 트라졸 캅셀	가용화/생체이용률 향상
DDB	KMS제약	헤파필	SMEDDS가용화
Cardus Marianus ex	한미약품	실리만	SMEDDS가용화
Acetaminophen	유나이티드제약 (주)서울제약	알카펜 티메롤이알정	속붕해성 방출 속방출/서방성 매트릭스정제
Pseudoephedrine	건일약품 수도약품	울판정 코엔정	서방성 쉐라솔기술
Felodipine	경동제약	서방성 정제	서방성
Aceclofenac	(주)팜트리 진양제약(주)	아세탈 캅셀 --	가용화/생체이용률 향상 아미노산염 (가용화)
Ketoprofen	태평양 제일약품 한미약품 일동제약	케토톱프라스타 케펜택프라스타 류마파프 프라스타 케노펜 겔	경피흡수
Piroxicam	선경	트라스트 패취	경피흡수
Diclofenac	종근당	류마스탑 프라스타	경피흡수
Flubiprofen	아이큐어·	페노스탑 프라스터	경피흡수
Omeprazole	종근당 한미약품 중외제약 SK제약	오엠피정 라메졸정 리절트정 오메드정	장용성 안정화기술
홀륨166/chitosan	동화약품	밀리칸 주	간암치료방사성약품
Minocycline	동국약품·	미노크린첨부제	치주염치료용

약물전달시스템의 설계의 기초 이론

약물은 적용에 편리하고 약리효과가 최적으로 발현될 수 있는 제형으로 가공된 후 여러 경로로 생체에 투여된다. 투여된 약물은 제형으로부터 방출된 후 흡수되고 혈류를 따라 각 장기로 분포된 다음, 대사 및 요중 배설로 소실된다 (이상을 약물의 체내동태 혹은 거동이라함). 그림 2는 경구용 DDS 투여 후 약물의 생체내 이행과 변화를 나타낸 그림이다.

약물의 약리효과는 생체내의 작용부위 (리셉터)에 도달한 약물에 의해 약효가 발현되고, 다른 부위로 가는 약물은 주로 부작용의 원인이 된다. 따라서 약물치료를 안전하고 효과적 발현하고 약물을 가능한 한 작용발현부위에 선택적으로 작용할 수 있도록 생체내 거동을 각종 기술을 이용하여 제어할 필요가 있다. 즉 약물의 부작용을 줄이고 효능을 극대화 시켜 필요한 양의 약물을 효율적으로 전달할 수 있도록 설계한 제형을 약물전달시스템 (Drug Delivery System, DDS)이라 한다,

DDS에서 주된 제어의 대상은 약물의 각종 체내 동태과정이다. 즉 약물의 방출, 흡수, 분포 및 배설을 말하며 약물의 특성, 제제학적 목적, 약동력적 효능등에 따라 어느 단계가 가장 중요한지를 알 필요가 있으며 다양한 투여 경로에 따른 약물의 물리화학적 특성과 제제 설계는 매우 밀접하게 연계되어 있다. 따라서 체내의 약물동태학적 특성과 생물약제학적 특성을 고려하여 경구용 최적 제제를 설계하여야 in vitro/in vivo 상관관계가 있는 최적 제형의 설계가 가능할 것이다.

그림 2. 제제설계와 약물의 다양한 체내순환 과정과의 상관관계

제형이나 약물전달시스템 설계시 고려사항을 매우 많으나 크게 개량신약이나 약물전달시스템 설계시 고려사항을 표 2에 나타내었다.

표 2.  제형이나 약물전달시스템 설계시 고려사항

1. 약동력적 사항	약물의 안전성 (독성, 유해작용), 유효성 (주작용 및 부작용), 치료목적 (신속성, 서방성등)
2. 약물의 물리화학적 성질	안정성, 용해도, 분배계수 (지용성), 분말의 성질 (다형, 입자도, 결정형), 부형제와 약물과의 상호작용
3. 제제학적 측면	투여경로, 목적하는 제형의 형태 (고형, 주사제, 용액제제등), 약용량, 제제모양,
4. 생물약제학/약물동태학적 측면	약물동태학적 인자 (투여간격, 약용량), 생물약제학적 특징 (ADME, 생체이용률, 붕해, 용출및 부형제, GI transit시간, 초회통과 효과), 생체리듬성
5. 환자측 사항	의료적인 측면, 사용성 및 편리성, 질환, 제제의 가격, 사회적 측면- 윤리성, 경제성
6. 제조공정측면	단위조작 및 장치 (설비), 원료의 입하 및 유용성, 생산 단가 및 가격

제형의 선정이나 공정이 고려하기 전에 먼저 필요한 프리포뮬레이션 과정을 통하여 의약품의 물리화학적 성질을 규명한 후 적절한 투여 경로와 제제를 설계하여야 한다. 그러나 제형의 성형을 위해서는 약물한가지만 가지고 되는 것이 아니고 다양한 첨가제 혹은 제제 원료를 고려하여야한다.

첨가제와 의약품 제제설계

순수신약개발 이상으로 개량 신약은 국내 제약산업에 매우 중요하며 개량신약의 개발에 주된 대상은 약물과 더불어 필수적으로 혼합되어 성형되는 첨가제류에 대한 이해와 응용이 매우 중요하다. 제형화를 위해서는 한가지 의약품을 약물의 물리화학적 특성 및 목적에 따라 다양한 제형으로 설계할 수 있으며 또한 다양한 첨가제들을 고려하기 때문에 제제설계시 필히 여러 사항을 먼저 고려해야한다.

제약산업에서 제제설계시 첨가제류의 사용하는 목적은 1) 원약물을 최종 투여 제형으로 성형, 2) 약물의 물리화학적 특성을 개선, 3) 약물의 최적의 효능 보장, 4) 다양한 형태로의 제형 변경을 가능하게 하기 위함이며, 의약품 제조시 첨가제의 역할/기능 및 첨가제류가 갖추어야할 조건은 다음과 같은 기준이 매우 중요하다.

1) 인체에 무해한 물질-일반적으로 안전하다고 인정된 것[GRAS listed]

2) 첨가제 자체 혹은 첨가제내 불순물이 제제성분과 상호 반응이 없는 것(안정성)

3) 의약품 품질관리시에 기준시험법에 지장을 안주는 물질

4) 약물과 접촉하는 1차 포장 재료와 반응이 없는 물질

5) 정부의 허가기준 및 규격을 만족하고 문제가 없는 물질

6) 제제설계시에 원료의 입하가 용이하고 경제적인 물질

7) 환경기준을 만족할 것

8) 주약 및 다른 첨가제류와 배합변화가 없는 물질(배합성)

이상과 같이 적절한 첨가제를 사용함으로써 1) 의약품 제조 공정의 보조 역할 (활택제, 결합제등), 2) 의약품의 효능을 개선-안정성 증가(빛, 수분 및 온도), 생체이용율 증가(난용성 약물), 환자의 복약순응도 증가 (맛, 투여횟수), 제어방출 제제, 3) 제품의 식별 및 확인을 보조 (착색제), 4) 보존중 혹은 사용중 제품의 안전성 및 효능 향상(항산화제/부산물 생성 방지)등을 기대할 수 있다.

개량신약 제제기술 및 약물전달시스템 기술 개발 유형

국내외 개량신약의 개발 유형은 현재도 매우 다양하게 연구되고 있으며 또한 화학적 유기약물외에 생리활성 유전자, 단백질 펩타이드 등 의약품이 매우 다양해지기 때문에 보다 발전되고 새로운 기술이 추가된 개량신약의 유형도 매우 다변화되리라 생각한다. 앞에서 언급한 이성체 의약품,  복합체 의약품, 신효능성 의약품에 비하여 제제개선 의약품이 거의 주류를 이루고 있기 때문에 이를 중심으로 그 유형을 언급하고저 한다. 그러나 in vitro 특성을 개량한 제제기술도 중요하지만 체내에 투여했을 때 in vivo 환경에 맞도록 개량한 제제기술이 더욱 중요함을 인식할 필요가 있다. 즉 약물은 생체내 순환과정에서 방출, 흡수, 대사, 투여부위에서의 불활성 등 일련의 과정을 겪은 후 혈중으로 유입되고 순환되어 약효를 나타내므로 보다 정교하고 사려깊은 제제개선이 선행되어야 한다. 개량신약을 위한 제제기술 개발 연구의 일부 내용을  소개하면 아래 표 3와  같이 적어도 7가지 유형의 개량신약 기술을 들 수 있다.

개량신약의 개발 유형	세부 기술 분야	비 고
(1) 방출제어 및 지속화형 제제 기술	1)약물 방출 패턴 조절기술 매트릭스형 서방성 제제 기술; 코팅 확산형 서방성 제제기술 물리화학적 활성화형 제어방출기술(삼투압, 팽윤 등) 부위특이적 제어방출기술(대장, 소장 등); 속붕해성 제제기술 3)이중층 약물함유 코팅제제-두층에 각각 약물이 함유 4)조직공학적 약물전달 기술 2)생체감응형 제어방출 기술 생체리듬형 pulsatile형 방출기술; 체내물질 감응형 방출기술 온도 감응형 방출기술; pH 감응형 방출기술	-in vivo 환경에 맞도록 보다 정교하게 조절
(2) 약물흡수촉진 기술	1) 위장관내 안정화/흡수능 향상 기술 2) 세포막 transporter (P-Glycoprotein) 이용기술 3) BBB(Blood Brain Barrier) 통과 기술 4) 약물 함유 nano/micro 입자 이용기술 5) 단백성 약물 흡수촉진 기술 (흡수촉진제) 6) 경피/경점막 흡수 기술 (transfersome, 흡수촉진제 등)
(3) 약물 특성 개선형 제제기술	1) 물성 개선 (맛, 안정성, 용해도 등) 2) 의약품 활용도 증가 (신규염, 신규용매화물, Polymorphism, Prodrug) 3) 약효 및 독성 조절-이성체 의약품, 복합체 의약품, 기존 약물의 새로운 약리학적 적응증 4) 제제 개선 및 제형변경-흡수율 증가, 투여경로 변경, 용량증감, 제형 변경 (패취제제, 이식정, 기타 제형의 특수성이 인정되는 제제) 의약품	-가장 널리 응용
(4) 생체이용율 조절 기술	1) 제형변경, 투여부위에서의 안정화(위산, 효소에 의한 분해 등) 2) P-Glycoprotein에 의한 위장관내 efflux 방지-항암제 paclitaxol/efflux저해제 조성물 3) 난용성약물 가용화 기술 4) HALOTM 시스템; 자체마이크로유제약물전달시스템(SMEDDS) 5) 고형지질성나노입자(SLN); 생체부착성 제제 6) 위장관 체류시간 조절기술-HBS 혹은 다공성하이드로젤 제제	-폭넓게 발전되고 응용되는 분야임
(5) 표적지향화 기술	1) 고분자 혹은 지질성 나노 수송체 제조기술-장기체류형, 생체감응형 수송체 2) 생체인식 homing device 개발기술 3) 국소주입형 전달체 개발기술 4) 박테리아 벡터/장내세균을 사용한 약물 전달 (항암제, 프로드럭 약물의 대장특이성); 5) 적혈구 활용 항암제 기술 6) 온도변화성 지질리포좀 7) 생분해성 나노입자기술	-미래 차세대 분야로 지속적인 발전분야임
(6) 유전자전달체 기술	1) lipoplex/polyplex 개발기술 2) 표적인지형 유전자 전달체 개발기술 3) 바이러스-비바이러스 융합형 유전자 전달체 개발기술	-발전단계임
(7) 의약용 신소재/첨가제 개발기술	응용분야: 방출지속화용, 흡수촉진용, 물성개선용, 장기 및 세포 표적지향용, 가용화용	-응용분야가 넓음

미래 의약품 제제 설계의 유형

추후 대상약물이 NCE(유기/무기 화합물) 주류에서 생리활성고분자 물질(단백질/펩타이드, 유전자) 등으로 다각화되므로 개량신약 제제기술에 다음과 같은 개념이 접목된 미래 신개념의 효율적인 제제기술이나 개량신약도 병행하여 발전시켜야 한다.

먼저 투여경로에 따른 생체내 변환과정이다. 약물이나 생리활성 물질의 개량신약은 투여 경로에 따른 생체내 변환 과정(방출-흡수-분포-대사-배설)을 효율화하는 방향으로 진행되어야 한다. 구조-수용체에 근거하여 신물질(유기화합물)이 합성될 것이며 COMBI-CHEM 기술에 의해서 다량의 화합물들이 합성되므로 이에 상응하는 흡수, 대사 및 생체이용율의 평가에 고효율약효 검색-HTSS(High Throughput Screening System) 시스템 확립을 통하여 신속하고 효율적인 개량신약의 방향이 확립되어야 할 것이다. 또한 Post-Genomics시대에 따라 근원적인 유전자 레벨에서 출발한 한명의 환자만을 위한 1인용 맞춤형 의약품이 다수 선보일 것이다. 그러나 맞춤약은 해당 환자가 발생한 뒤에 약이 만들어진다는 특징을 갖는다. 이 경우 제제의 제조 및 허가가 환자의 증후에 맞도록 신속히 제조되고 보증되어야 하므로, 기존의 인허가에 따른 제제의 개발 단계는 새로운 전기를 맞이하리라 생각한다.

최근 보다 작은 담체에 약물을 싣고 원하는 부위에 전달할 수 있는 나노형 약물전달시스템(나노 의약품)은 유전공학의 발전 및 인간 게놈연구에 부응하여 유전질환 및 손상된 유전자를 치유할 수 있는 유전자 치료와 항암제 등을 효율적으로 통제할 수 있는 표적지향성제제의 핵심이 될 것이다. 현재 대표적인 나노약물전달시스템은 나노크기의 현탁제, 나노형에멀젼, 고형지질입자, 고분자입자, 리포좀 등이다.

마지막으로 꿈의 스텔스형 Intelligent 전달시스템을 들 수 있다. 원하는 부위에서 약효를 나타내려면 제제로부터 약물이 방출, 흡수, 분포, 대사 등의 과정을 극복하여 필요한 시기에 필요한 양의 약물을 필요한 병소부위(작용부위)에 가서 병의 정도를 파악하면서 약물을 방출하여 약효를 나타낸 후 치료가 완료되면 스스로 사라지는 생분해성 혹은 자체 파괴가 가능한 제제, 즉 intelligent형 제제연구를 생각할 수 있다. 만약 이런 약물/생리활성 물질의 전달시스템이 개발된다면 기존의 전통적인 생체내 변환 과정(방출-흡수-분포-대사-배설)을 효율화에 근거하는 제제기술은 근본적으로 새롭게 수정되어야 한다.

끝으로 의약품 제제개발은 종합적이고 체계적인 지식과 정보하에 이루어지므로 미래 제제 연구 방향은 제제기술연구, 연구재원 확보 및 연구행정 지원이 효율적으로 연계되어 추진되어야 할 것이다. 따라서 효율적이고 경제적인 개량신약 제제기술을 위해서는 기존의 기술분야의 오랜 경험 및 정보를 기반으로 타 분야에서 진행되는 기술정보 및 신지식의 융합이 필요할 것이다.

제어방출 기술의 원리와 개량신약

1. 제어방출 원리

경구용 약물전달시스템은 약물 저장 부분, 약물 방출 조절 부분 및 약물 방출의 원동력을 공급하는 부분으로 크게 분류할 수 있다. 제제로부터 약물이 방출되는 단계는 제제설계자의 목적에 따라 제어방출 속도를 조절할 수 있으며 제어 방식에 따라 최종적으로 작용부위에서의 약물농도-시간 패턴을 최적화시키는 방법이다. 물론 in vitro약물방출 양상이 in vivo와 상관관계가 있어야한다.

경구용 신제제의 제어 방출의 대상이 되는 약물은 무작정 결정할 일이 아니며 다음과 같은 특성을 갖추고 있어야 좋은 후보가 될 수 있다. 즉 생물학적 반감기가 짧은 약물이고 위장관내에서 균일하게 흡수되어야 하며 비교적 투여 약용량이 적고 (투여용량이 500mg이상이면 제제가 너무큼) 효능(potency)이 큰 약물이어야 한다. 또한 치료계수가 좁지 않은 약물이어야 하며 좁은 경우는 정교한 제어방출이 필수적이다. 급성질환보다는 만성질환에 필요한 약물이어야 한다. 또한 약물이 수용성이어서 방출이 율속 단계인 경우 좋은 후보 약물이 될 수 있다.

2. 제어방출 기술

경구용 제어방출성 제제들은 제조원리 및 기술에 의해 매우 다양하다. 크게 고분자 및 기제에 약물을 분산시켜 방출 혹은 침식 속도를 조절하는 매트릭스형과 약물을 함유한 core를 코팅하거나 막으로 피복하여 확산속도를 조절하는 피막확산형 그리고 방출을 일으키는 원리를 활용한 활성화 방법으로 크게 대별할 수 있다. 본 기술을 활용하여 Classical sustained/controlled release, Pulsed release, Biphasic or pulsatile release, 그리고drug/excipient-loaded polymeric coatings을 이용한 Dual drug-loaded coatings형의 방출 양상을 얻을 수 있다.

1) 매트릭스형

비활성 고분자 matrix중에 주성분인 약물이 균일하게 분산되어 방출 혹은 침식 속도를 조절하는 매트릭스 시스템이라 한다. 매트릭스 기제로는 불용성 플라스틱, 친수성 고분자물질 및 유지화합물이 주로 사용된다.

2) 피막확산형

피막으로부터 확산에 의한 약물의 제어방출제제는 주성분이 고분자막으로 둘러쌓여 있는 reservoir type이라 한다. 막으로 피복하여 확산속도를 조절하는 경구용 DDS에서는 약물을 전부 혹은 부분적으로 함유하는 약물저장고를 일정한 약물투과도를 가지는 고분자막이 둘러 싸서 방출을 제어하는 시스템이다.

(1) 피막(코팅) 제조기술

코팅기술방법은 매우 다양하며 주로 유기용매에 고분자를 녹여 피막을 입히거나 마이크로캡슐화 외에도 다층정 혹은 유핵정에 의한 코팅, dry coating이나 hot-melting에 의한 기술도 보고되었으나 수성코팅 기술은 여러면에서 널리 활용되고 있다.

(2) 마이크로캡슐레이션

마이크로캡슐화란 미세한 고체입자나 용액을 다양한 피막 물질 (coating materials)로 둘러싸거나 혹은 혼합된 형태로 크기가 0.5-200μm정도로 미세하게 가공하는 기술이다. Microencapsulation 방법은 매우 많으며 방법에 따라 core물질형태도 다르며 최종적인 입자의 크기도 변한다.

3) 활성화형

활성화 방법에 따른 경구용 신제품들은 약물 방출속도가 물리적, 화학적 혹은 생화학적 과정에 의해 활성화되거나 또는 외부로부터 제공된 에너지에 의해 촉진되는 시스템으로 설계됨으로써 약물의 방출을 제어한다. 즉 활성화 에너지의 형태에 따라 물리적 방법으로 삼투압, 유체역학압 (hydrodynamic pressure), 증기압 (vapor pressure), 열 (heat), 기계적힘 (mechanical force), 자기력 (magnetic force), 초음파 (sonophoresis), 이온침투형(iontophoresis) 및 수화 (hydration) 혹은 Swelling force등을 들수 있으며, 화학적 방법으로 pH 활성형(pH), 이온교환형(ion exchange) 및 가수분해형(hydrolysis)등이 있다. 또한 생화학적 방법으로 효소 분해 및 효소 비분해에 의한 효소활성형(enzyme-activated system)과 생화학적방법에 의한 활성형으로 glucose가 일정 농도가 되면 glucose가 침입하여 약물분자와 치환되는 Concanavalin A에 의한 glucose치환법이나 glucose가 체내로 들어가면 glucose oxidase가 glucose를 glucuronic acid로 만들어 pH를 낮추면 hydrogel이 변형되어 insulin이 빠져 나가는 Glucose Oxidase 고정화법등이 있다.

이중층 약물함유 코팅제제

즉 고분자 코팅물질은 약물을 함유하는 핵에 분사하여 피막을 입히는 경우가 일반적이다. 예를들면 약물을 함유하는 정제 및 과립에 고분자 코팅자 물질을 가하거나 혹은 공당 미립구에 먼저 약물을 봉입한 후 다시 고분자 코팅 물질로 피막을 입히는 경우가 전통적인 코팅 방법이었다. 최근 본 저자는 기존의 코팅 기술과는 다른 고분자 코팅 물질에 약물을 가하고 경우에 따라 다양한 첨가제를 가한 약물함유 고분자 코팅 물질로 정제, 당미립구 혹은 과립등에 피막을 입혔을 때 기존의 코팅제제와는 매우 다른 방출 양상이 있음을 보고하였다.

생체리듬성 제어방출제제

현재 널리 활용되는 약물방출 조절 시스템은 지속적으로 약물을 방출하여 약물방출 양과 시간을 조절함으로써 복용 횟수를 줄리고 환자의 순응도를 높이는 면에서는 좋으나 장기 복용에 따른 내성이나 생체내 많은 약물의 거동이 생체리듬에 따라 변하기 때문에 실제로 약리적 효능이 약물의 방출 양상이나 혈중농도 곡선에 비례하지 않는다. 적량의 약물을 적시에 방출함으로써 질병치료에 최적의 혈중농도에 도달할 수 있도록 흡수를 조절하는 시스템으로 최근 시간에 따라 방출되는 약물의 양을 임의로 조절할 수 있는 「크로노파마콜로지」이라는 개념을 이용한 새로운 DDS이다. 따라서 가정 적절한 약물을 적절한 시간에 맞춰 방출할 수 있는 제제의 연구가 필요하다

펄스형 제제 (일정시간의 lagtime후 약물이 방출되는 시스템)

새로운 경구용 약물전달시스템으로 일정 lag time후 흡수부위 혹은 특정 질환 부위에서 방출되는 시스템으로 Pulsed방출시스템을 들 수 있다. 일정시간의 약물이 방출되는 제제는 소장 혹은 대방등 특정 부위에 약물을 전달하거나 혹은 수면후 일정시간이 지나서 약물이 방출됨으로서 약효를 최대화하는 기술이다. 제제의 처방 기술에 따라 지연시간은 다양하게 조절할 수 있으며 일정 지연시간 후 방출이 급격히 일어날 수 있거나 혹은 0차형 방출로 제어할 수 있다. 그러나 펄스형 제제는 일반적으로 위장관의 상당시간을 bypass하여 흡수부위가 적어지므로 생체이용율은 낮아지는 경향이 있다. 가장 전통적인 제제는 장용성 제제를 들수 있다. 또한 대장표적형 제제를 들수 있다.

(1) Pulsincap (RP Scherer사, 미국)시스템: 수불용성 body에 하이드로겔로 만든 plug가 붙어 있고 이것을 다시 수용성 cap으로 뒤집어 씌운 캅셀제이다.

(2) 대장전달용시스템 (Colon-Specific Drug Delivery): 경구투여한 약물의 흡수부위는 대체로 소장인 것으로 알려져 있다. 그러나 대장부위에 병변이 있는 경우 소장으로의 약물흡수에 의하여 대장부위에는 약물농도가 낮게된다. 따라서 대장에 생기는 대장암, 궤양성 대장염, Crohn병 등은 난치성 국소질환이기 때문에 약물이 직접 환부에 도달하게 해주는 것이 바람직하다. 또는 약물이 소장의 소화효소에 의하여 분해되는 경우에는 경구투여 방법이 불가능하게 된다.

(2-1) 프로드럭화법 (prodrug)

(2-2) 코팅법-대장특이성 코팅법은 pH에 의존성 방출특이성을 보이는 고분자로 코팅한 제제를 이용하는 방법이다.

제어방출성 이중층 제제

서방성 매트릭스 정제의 제조시 일반적으로 1개의 호퍼로부터 분말이 다이에 피딩되어 정제를 제조한다. 앞에서 언급한 전통적인 유핵정이나 다층정의 경우도 1개의 호퍼로부터 분말을 2번 이상 타정하여 제조하고 있다. 하지만 Penwest사의 GeminexTM 정제는 2개의 호퍼로부터 과립을 각각 제공하여 제조된 이층의 정제로써 각층으로부터의 약물 방출이 동일 약물의 경우 서로 다른 방출 속도를 나타내거나 혹은 상호 보조적인 약리 작용을 나타내는 2종이상의 약물을 서로 다른 속도로 방출함으로써 약물의 치료 효과를 높이고 부작용을 경감하는 기술이다.

위장관 이동속도를 조절하는 경구용 제제

경구용 DDS에서 중요한 것은 약물의 흡수부위에 오래 머물러 있어야 한다는 것이다. 따라서 제제는 흡수부위에 오래 머물거나 또는 위장관이동 속도에 따라 최대로 약물이 흡수될 수 있어야 생체이용율을 극대화할 수 있다. GI transit time을 낮추어 생체이용율응 증가시키는 경구용 DDS로는 아래 두가지를 들 수 있다.

1) 동역학적 균형시스템 (Hydrodynamically Balanced System, HBS)

위장관에 체류성을 증가하여 생체이용률을 향상시키는 기술로 유체역학적으로 균형을 이룬 경구용약물전달계는 약물외에 비중이 작은 부형제와 수분을 흡수하는 겔형성 물질로 구성되며 위액과 접촉하면 일반적인것 보다 부피밀도가 적어 부유하면서 약물이 용해되고 겔층을 통하여 약물이 방출된다.

2) 생체부착성 제제

경구용 약물전달시스템으로 위장관의 원하는 부위 (혹은 흡수부위)에 오래 체류하게하여 약물전달시스템이 위장관의 점막 혹은 상피세포의 조성중 단백질등과 상호작용하면서 약물이 흡수부위에 오래동안 머무르도록 하며 약물이 충분히 흡수되도록 함으로써 생체이용율 증가시킬 수 있다.

사이클로덱스트린함유 제제

경구용 제제에 널리 활용되는 성분으로는 cyclodextrin을 활용한 포접화합물을 들수 있다. 포접화합물 (Inclusion compound)란 착화합물의 일종으로 구성성분 중의 한성분(guest)이 다른 성분(host)의 열려진 격자나 새장같은 결정분자에 붙잡혀서 안정한 배치를 이루고 있는 것이다.

포접화합물의 종류와 host로서 사용되는 물질은 다양하나 특히 약제학적으로 많이 이용되는 것은 Cyclodextrin (CD)과 그 유도체들이다. 본 CD 및 그 유도체류를 함유하는 포접화합물을 응용하여 다양한 약물군들의 물리화학적 특성을 개선하거나 난용성 약물들의 용출 혹은 생체이용율을 높임으로써 제제의 특성을 개선한 보고는 매우 많다.

생체이용율 조절기술

의약품으로 사용되는 약물의 상당수는 난용성이기 때문에 생체에 투여되었을 때 체내로 흡수되는 과정에서 소화액에서의 용해도와 용출 속도가 낮고 약물 흡수가 지연되므로 생체이용율이 낮아진다는 단점이 있다. 일반적으로 난용성 약물의 가용화 또는 용출 속도의 증가를 목적으로 하는 다양한 제제화 수단이 개발되고 있다. 생체이용율을 향상시키는 방법으로서 미세화(micronization)법에 의한 입경 조절, 결정다형, 무정형의 분말 제조, 공융혼합물, 계면활성제에 의한 미셀(micelle)화법, 용매침착(solvent deposit)법, 건조 엘릭서(dry elixir)법, 분산 건조(spray drying)법, 수용성 고분자물질(inert water soluble carrier)에 의한 공침법, 고체 분산(solid dispersion)법 및 사이클로덱스트린(cyclodextrin)류를 이용하는 포접 복합체(inclusion complex)법, 용매와 화합물 및 기타 병용 약물, 첨가제 등의 연구가 폭넓게 보고되었다. 또한 사이클로스포린등 난용성 약물의 가용화를 위한 방안으로 자체마이크로유제약물전달시스템[SMEDDS]제제가 연구되었다.

경구용 DDS제품은 전세계 의약품시장의 20% 이상을 점유하고 있으며 대표적인 경구용 DDS개발 회사로 Alza, Elan, Andrx, Biovail, Eurand, KV 및 Skyepharma사 등이 있다. 2002년 현재 대표적인 국외의 생체이용율 향상 기술의 실예는 아래와 같다.

기술명	개발사	제품명 (성분명)	단계
SMEDDS 기술	Gatteffosse	실리만	발매
Scherasol (Microemulsion 기술)	R.P Scherer	Sandimmun	발매
Biorise 기술	Eurand	-	개발중
Glytech 기술	Eurand	-	개발중
Nanolipisphere 기술	Eurand	-	개발중
NanoCrystal 기술	Elan	Rapammune	FDA 승인
Polymer/drug melt Extrusion 기술	BASF	Nifedipine, ITR, Verapamil	개발중
Cyclodextrin inclusion complex기술	Chisei	Piroxicam	발매

이들 기술을 간단히 소개하면 흡수 개선 및 생체이용율 향상을 목적으로 한 NanoCrystal® 기술은 입자의 크기를 나노미터 단위까지 분쇄하여 난용성 약물의 용해도를 개선하고 흡수율을 개선한 제제이며 Biorise® 기술은 약물과 기제를 무정형의 결정 입자로 만든 제제이며 SMEDDS (Self-micromulsifying drug delivery system)는 계면활성제, 공계면활성제, 지질(오일) 및 약물을 최적의 비율로 혼합하여 제조된 투명한 마이크로에멀젼 제제이다. Glytech® 기술은 위장관 막의 약물의 흡수에 관여하는 P-glycoprotein 작용을 억제하는 제제기술이다. 한편 Nanolipisphere® 기술은 주로 거대분자 약물의 경구제 개발을 위해 개발되었는데 약물이 solid lipid matrix 속에 봉입된 크기가 작고 균일한 나노입자의 파우더 형태의 제제이다. 용융압출성 기술은 녹는점이 낮은 PEG나 Gelucire같은 고분자류의 용융물에 약물을 봉입 냉각시킨 고체분산체 제제기술이다. 또한 국내 제약업체의 가용화 및 생체이용율 조절 경구용 제제와 관련된 기술 현황을 소개하면 아래 표로 같다.

년도	기술주관업체	기술도입업체	기술내용
1997.4	한미약품	노바티스	마이크로에멀젼제제 기술
1998.12	유한양행	와릭	면역억제제 제조 기술
2000.1	동아제약	한국얀센	이트라코나졸 생체이용율향상 기술
2002 12	강원대 약대	(주)팜트리	아세클로페낙 생체이용율 향상 기술##
2003	강원대 약대	(주)팜트리	이트라코나졸의 마이크로에멀젼제제 기술##

나노형 경구용 제제

약물의 제어방출 혹은 물리화학적 특성의 개선을 위하여 입자성 제제를 처방화하는 것은 흔한 일이다. 미세입자의 종류로는 전통적으로 과립, 펠렛으로부터 에멀젼, 현탁액, 고분자미립구등이 있으며 공기분사 기술에 의한 미세입자와 최근 지질성 에멀젼, 지질성 현탁제와 고형 지질성 나노입자[solid-lipid nanoparticles: SLN]등 매우 다양하다. 그러나 제제들은 주로 크기에 의해 마이크로형 혹은 나노형 입자로 나뉜다.

1) 반고형 분산형제제

(1) 마이크로에멀젼

경구용 의약품으로 사용되는 반고형의 성상을 가진 대표적인 제제로 마이크로에멀젼을 들 수 있다. 마이크로에멀젼은 열역학적으로 안정하며, 상분리나 합일등이 일어나지 않고 많은 기계적인 에너지가 들어가는 유제와는 달리 적은 힘으로 짧은 시간안에 형성되며 50nm이하로 작기 때문에 외견상 투명하고 isotropic한 oil, water, surfactant 혹은 cosurfactant (공계면활성제)의 혼합물이다. 경구용 마이크로에멀젼은 분무제, 겔제제 혹은 경질 혹은 연질캅셀에 물을 제외한 성분들을 충진하되 위장관내의 수분에 의해 신속히 마이크로에멀젼을 형성하는 조성이다.

(2) 지질성 제제

다양한 지질성 조성을 사용하여 제조된 리피드에멀젼과 리피드현탁제가 있다. 리피드에멀젼에 비하여 현탁액은 물리적 안정성이 우수하고 응결이 없는 핵의 특성과 봉입된 약물의 방출이 지연되어 제어방출특성과 특히 표면 수식이 가능하다는 장점을 들 수 있다. 리피드에멀젼은 주로 오일류[soya, safflower, MCT]와 인지질조성에 물은 가한 조성으로 흔히 제조된다.

(3) 리포좀-나노형 반고형 제제로 리포좀을 들 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질 성분으로 만들어지는 세포막과 유사한 인공막이다. 리포좀 제조시에 다양한 인지질 성분이 사용된다. 막의 층에 따라 단일라멜라(unilamellar)와 다층라멜라(multilamellar)로 나눌 수 있으며 주로 수용성 약물은 내부 수상에 봉입되고 지용성 약물은 막사이에 끼여 다양한 약물전달시스템으로 활용되고 있다.

2) 고형 Nano- 혹은 micro- 입자형제제

(1) 마이크로입자

마이크로 크기의 입자의 제조에 관한 정보는 상분리법, 분무건조법, 계면활성법등 이전에 피력한 마이크로캡슐레이션 기술에 의해 주로 생성되며 다양한 약물의 제어방출, 안정성 증가 혹은 약물의 물리화학적 특성의 개선에 활용된다. 또 다른 고형 미세입자를 생성하는 방법으로 초임계법[Supercritical fluid technique]이 있다. 약물과 고분자 [주로 polylactic 혹은 polyglycolic acid등]를 함유하는 물질에 초임계성 용매인 이산화탄소[혹은 이산화탄소/아세톤등]의 용매를 첨가하고 임계온도에 도달할 때까지 고압을 건 후 팽창시킴으로써 다양한 형상의 미세입자를 제조할 수 있다.

(2) 고형 지질성 나노입자[solid-lipid nanoparticles: SLN]

나노형 미세 입자형 경구용 약물 시스템으로 지질성 물질들을 활용하여 제조된 고형 지질성 나노입자[solid-lipid nanoparticles: SLN]을 들 수 있다. 고분자성 미세입자나 지질성 에멀젼 혹은 리포좀등의 콜로이드성 약물 전달 시스템과 비교할 때 SLN은 봉입약물의 화학적 안정성을 증가시키고 방출을 제어할 수 있으며 입자들간의 응집이 적다는 특징이 있다. 특히 인체에 유해한 유기용매를 사용하지 않는 점이다. 또한 SLN의 제제로서의 활용도는 위장관에서 화학적으로 불안한 약물의 안정성을 높이거나 특히 전통적인 제제에 비하여 위장관 벽에 보다 부착성이 높고 장벽에 가까이 방출됨으로써 다양한 약물들의 생체이용율을 높이는 방안으로 널리 활용된다.

맺음말

약물전달시스템 및 개량신약형 신제제는 제형중에서 시장의 대부분을 차지하고 있으며 약물을 안전하고 유효성있게 생체에 전달할 수 있는 제형으로 신약의 창출 못지 않게 중요하다. 그러나 제제설계에 대한 종합적이고 총체적인 학문적, 임상적 및 산업적인 정보와 지식 및 기술을 통하여 이루어져야 한다. 궁극적으로 인체에 적용했을 때 부작용율 최소화하고 약효를 극대화하며 환자에게 편리하고 시장성이 높은 최적의 제형을 설계하기 위해서는 한가지 기술만이 아니고 다양한 기술의 장점을 합한 신제제기술이 좋으리라 생각한다. 다양한 좋은 기술의 혼합하는 것을 퓨젼과학[fusion sciences] 혹은 과학의 멜팅화[Melting of sciences]라 부르고 싶다.

참고문헌

1) 이범진, 한건 편저, 제형의 원리와 기술, 도서출판 신일상사, 2000

2) 약제학 총서, 제제학, 한국약제학회, 1995

3) Simon Benita, Microencapsulation, Marcel Dekker,1996

4) Ranade, V.V. 및 Hollinger, M.A., Drug delivery systems, CRC Press, 1995

5) Banker, G.S. 및 Rhodes, C.T., Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker,1996

6) Simon Benita, Submicron emulsion in drug targeting and delivery, Harwood Academic Publisher, 1998.