이레사의 효과와 안전성, 그리고 혁신적 신약

건강세상네트워크, 건강사회를 위한 약사회

Ⅰ이레사의 혁신성에 대한 고찰

1. 한국제도상의 “혁신적 신약”의 판단기준

<국민건강보험 요양급여의 기준에 관한 규칙 제 14조의 규정에 의한 신의료기술 등의 결정 및 조정기준의 별표 1 약제 상한금액의 산정기준>

“약사법 제 2조 제 12항의 규정의 의한 신약으로서 비용 또는 효과 등에서 기등재 제품과 비교하여 뚜렷이 개선된 것으로 평가되는 제품에 대하여는 미국, 영국, 독일, 프랑스, 이태리, 스위스, 일본(이하 ‘외국 7개국’이라 한다)의 공장도 출하가격을 평균한 금액에 부가가치세와 유통거래폭을 가산한 금액으로 산정한다.”

⑫이 법에서 "신약"이라 함은 화학구조 또는 본질조성이 전혀 새로운 신물질의약품 또는 신물질을 유효성분으로 함유한 복합제제의약품으로서 식품의약품안전청장이 지정하는 의약품을 말한다. <신설 1971.1.13, 1991.12.31, 1997.12.13, 1998.2.28>

위 규정 중에서 비용 또는 효과 등에서 뚜렷이 개선된 것으로 평가되는 제품에 해당하는 지의 여부는 (가) 신청제품의 경제성을 입증할 수 있는 자료, (나) 신청체품의 치료효과를 입증할 수 있는 임상자료, (다) 신청제품의 연구개발 투자비용에 관한 자료, (라)기타 관련자료 중의 1개를 제출하여 이를 근거로 결정하도록 되어 있다.

또한 이 기준에도 불구하고 보건복지부장관은 건강보험의 재정 및 정책, 약제관리비용, 기타 필요하다고 인정되는 경우에는 약제전문평가위원회의 의견을 들어 상한금액을 별도로 산정할 수 있다.

2. Iressa의 기전과 한국에서 혁신적 신약선정의 배경

- 이레사의 혁신성의 근거는 기존의 화학요법제들이 모든 세포에 독성을 가하는 것인데 비해 이레사는 암 신호기관에만 선택적으로 작용한다는 것이었다.

: 세포들은 상피의 성장팩터 리셉터를 가지고 있는데 이 리셉터들은 특정 분자와 결합함으로써 자극됨 그렇게 되면 그들의 타이로신 카이네이즈 효소가 촉발되고 이것이 세포를 죽이게 됨. 그런데 거기에 돌연변이가 발생하게 되면 세포가 성장하게 되고 암이 되는 것임.

- 2003년 6월 14일 의약품재심사를 1년 동안 집중적으로 실시하여, 간질성폐염 등 심각한 이상반응의 발생률을 조사할 것과 시판허가 후 제 3상 임상시험 성적에 관한 자료를 제출할 것을 조건으로 국내 허가되었다.

3. 이레사의 임상자료들의 결과

1) FDA의 허가 및 허가조건에 대한 자료들

- 이레사의 2상 임상시험은 미국에서 10%의 암종괴(tumor)의 크기감소를 보여주었다. 이 자료를 근거로 5년 이내 효과를 보여줄 수 있는 자료의 제출과 화학요법에 대해 효과가 없는 비소세포성폐암 환자 군에만 적용할 것을 조건으로 2003년 5월 2일 FDA의 Accelerated approval을 받게 된다.

그림  신약의 임상시험 단계들

- 그러나 2상의 임상시험은 직접적인 증상의 개선, 생존 연장이나 삶의 질과 같은 직접적인 효용지표가 아니라 암의 크기가 줄어든 비율이라는 대리지표를 사용한 것일 뿐 만 아니라, 완치된 예는 하나도 없다.

- 미국에서의 승인이전에 일본에서는 이레사와 관련된 심각한 질환과 사망이 보고되었다. 이 보고에 기반을 두어 FDA도 2개의 다른 임상시험과 Expanded Access Program을 통해 20,000여명이 넘는 환자들로부터 자료를 분석하고 일본의 임상시험들도 검토하였다. FDA의 결론은 일본에서는 2%, 그리고 미국의 두 임상시험에서는 1%, 그리고 Access Program에서는 0.3%에서 폐질환(fatal lung toxicity such as interstitial pneumonia)이 보고되고 또 이들 중 1/3은 사망한다는 것이었다.

- 이러한 결과들에 대한 검토 때문에 일본보다 미국이 1년 정도나 늦게 이레사를 승인하게 된 것이며, 미국의 경우는 이레사의 효과가 위험성을 상회한다고 판단한 것이다.

- 승인 즉시 퍼블릭 시티즌은 미국인 대상의 첫 번째 임상의 조건이 경증의 환자를 대상으로 했고 콘트롤도 없었고 이레사의 효과와 다른 의약품(환자들이 먹고 있었을 지도 모르는)의 효과가 분리되지도 않았다고 비난한다.

2) 3상 시험의 결과들  ISEL(Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer):

- 이 시험은 이레사의 시판허용시 요구된 대규모 3상연구로서, gefinitib와 best supportive care가 발전된 비소세포성폐암환자 생존이득이 있는지를 무작위 할당, 위약통제로 수행하였고 환자들이 그들의 최종화학요법을 견디지 못한 사람으로서 제한되었다. 1,692명의 다국적 환자들을 대상으로한 대규모 임상시험에서 Iressa는 대조군에 비교할 때 생존기간의 유의미한 차이를 입증하는데 실패하였다.

- 그럼에도 불구하고 이 시험의 아시아 인종들에 대한 부분 분석에서 다소 생존기간이 높았다는 것을 주장하며 아시아에서 여전히 혁신적이라고 주장하나 그 수치는 통계적 유의성을 확보하지 못한 수준이었다.

- 또한 이실험에서 아시아인들에게서 부작용 발현율이 높았다는 사실은 부각되지 않고 있다.

3) Iressa의 안전성과 그와 관련된 각국의 조치들

- 이레사는 EGFR(epidermal growth factor receptor)에 작용하여 Tyrosine kinase를 저해함오로써 암세포의 성장을 막는 기전을 가지고 있으나 이는 폐암세포뿐만 아니라 다른 암세포, 그리고 정상세포에도 존재하는 것이다. 따라서 gefitinib은 암세포의 성장만 저해하는 것이 아니라 정상세포의 재생까지도 방해한다. 특히 더 많은 EGF를 요구하는 조직의 재생에 영향을 미치게 된다.

- 앞서 미국에서의 허가과정에서 논의한 것처럼  미국에서의 승인이전에 일본에서는 이레사와 관련된 심각한 질환과 사망이 보고되었다. 일본에서 2002년도 실시한 473명의 대상환자들(발전된 세포간질 폐암)을 포함한 23,500을  대상으로 한 임상시험에서 173명이 이레사로 인해 사망함(interstitial pneumonia, a serious lung diesase)으로써 심각한 문제로 제기되었다.

- 미국: 2004년 12월 17일 아스트라제네카의 이레사의 임상적 효과의 개선은 불확실한 것(contingent)으로 판명되었고, 이는 생존에 어떠한 효과도 나타내지 못하자 FDA는 환자들이 당장 의사와 상의할 것을 조언하였고

(http://www.fda.gov/bbs/topics/news/2004/new01145.html),

FDA Statement on Iressa (전문)

FOR IMMEDIATE RELEASE

Statement

December 17, 2004

The FDA today released the following statement regarding the failure of a clinical trial of Iressa (gefitinib) to show an overall survival advantage in treating patients with lung cancer:

The Food and Drug Administration (FDA) learned yesterday from AstraZeneca that a large clinical trial comparing Iressa (gefitinib) with placebo in patients with non-small cell lung cancer who had failed other courses of cancer therapy showed no survival benefit from taking Iressa.

Patients currently taking Iressa should consult with their physicians as soon as possible; patients should not change their therapy without first consulting with their physicians.

Alternative therapies are available. FDA has approved Taxotere (docetaxel) and Tarceva (erlotinib), both of which have been shown in studies to improve survival in patients with non-small cell lung cancer whose cancer has progressed while on previous therapies. Alimta (pemetrexed) has received an accelerated approval based on the surrogate endpoint for this use but has not yet demonstrated any survival benefit.

FDA approved Iressa on May 2, 2003, under the Agency's accelerated approval (Subpart H) program, for the treatment of patients with non-small cell lung cancer who had failed two or more courses of chemotherapy. The accelerated approval provisions in FDA's regulations allow the agency to approve a drug for marketing based on an effect on a surrogate endpoint -- such as a sign of a disease or the results of a laboratory test -- that is considered reasonably likely to predict clinical benefit (improved symptoms or survival). Iressa was approved because the data from clinical trials showed that it caused significant shrinkage in tumors in about 10% of patients, and this was thought likely to increase patients' overall survival time.

One requirement for drugs approved under the agency's accelerated approval program is that the sponsor must study them further after approval to verify the expected clinical benefit. After the approval of Iressa in 2003, AstraZeneca conducted a study in approximately 1700 patients to determine whether the drug would in fact prolong survival in comparison to patients taking placebo. The results announced today indicate that the drug did not prolong survival. Under FDA's accelerated approval program, the Agency has the authority to remove a drug from the market if a postmarketing clinical study fails to verify clinical benefit. After FDA has evaluated the recent study results, FDA will determine whether Iressa should be withdrawn from the market or if other regulatory actions are appropriate.

2005년 6월 17일자로 미국에서 기존 이레사 투약으로 효과를 본 환자들과 그 이전에 임상시험에 함여하기로 이미 등록한 환자들 이외에는 투약하지 못하도록 하였다.

(http://www.webmd.com/content/article/107/108609.htm).

- EU: 2005년 1월 4일 EU로 부터 허가신청을 철회당하였다.

(www.contractpharm.com Contract Pharma, July August 2005, in Top 20 Pharma; http://www.astrazeneca.com/pressrelease/4442.aspx)

- 일본 : 일본은 2002년도 6월 5일에 가장먼저 이레사를 허가한 나라이다. 따라서 이레사에대한 임상이 많이 수행되었다. http://www.astrazeneca.com/pressrelease/440.aspx 588명의 사망이 이약과 관련있다는 보고가 받아들여진 뒤에 일본의 후생성이 이약의 금지를 고려중이다(이 수치는 이것은 4배가 될 수 도 있음). 후생성은 이레사가 지금 퇴출될 “가능성”을 증가시킬만한 발견들이 있다고 말했고 1473명이 이레사 투약 후 부작용으로 고통받고 있으며 588명의 사망과 관련되어 있다고 결론내렸다( The Times January 21, 2005).

- 캐나다 : 캐나다도 연방부서인 Health Canada는 캐나다 식약청격인 The Health Products and Food Branch (HPFB) 의 조사에 따라 2005년도 8월 26일 이레사의 적용을 제한하는 조치를 취하였고 2006년도 6월 5일에는 이를 더욱 강화하여 이레사로 진전을 보이고 있는 환자 또는 이전에 두종류의 화학적 요법(platinum-based and docetaxel)이 실패한 환자에게만 사용하도록 지시하였다.

http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/medeff/advisories-avis/prof/2006/iressa_3_hpc-cps_e.html

4. 소결

- 아스트라제네카는 첫 번째로 자신들의 기전이 독창적이라는 것, 아시아에 이레사의 적응증이 많다는 것을 들어 여전히 혁신적이라고 주장하고 있다.

- 그러나 기전이 독창적인 신물질은 신약의 범주로서는 인정가능하나 그 자체로 혁신적일 수 없다(다음절에 상세 논의). 아시아에 적응증이 많다고 하는 것은 한국에서 증거 없으며, 이레사 사용으로 인해 폐암의 사회적 비용의 개선에 대한 자료가 부재하다.

- 더욱 중요한 사실은 미국에서 빠른 허가의 조건이었던 객관적인 치료효과 데이터를 증명하지 못하였으며, 이는 혁신적 신약의 기본적 기준을 충족하지 못했다는 것이다.

- 또한 일본의 경우 심각한 이레사 사용위험이 보고됨으로써 시장으로부터의 퇴출이 진지하게 고려되고 있는 형편이다.

- 아스트라제네카는 의약품재평가가 3년마다 실시되는 것인데 비해 한국의 임의로 약가를 재평가하였다고 주장하나, 의약품 재평가는 3년마다의 정기재평가와 필요할 때(비교대상약물의 등장시) 수시로 평가할 수 있도록 하고 있다.

- 한국에서의 혁신적 신약으로의 인정당시와는 달리 지금은 같은 기전의 의약품이 승인되어 Iressa에 비해 효과와 안전성에서 인정받고 있으며 따라서 Iressa의 혁신성은 더 이상 인정받기 힘들다.

참고자료

- 따라서 Iressa는 혁신성은 물론이고 약품으로서 유통되기 위한 효과성과 안전성 모두를 의심받고 있는 의약품으로서 한국에서 이에 대한 적극적 검토가 요구된다고 할 수 있다.

※ 참고자료

가) 2006 NCCN 가이드라인에서는 타쎄바정을 비소세포성폐암의 유일한 3차 요법치료제이자 유일한 2차 요법 경구치료제로 권장하고 있음.

그러나 이레사정은 3차 요법 치료제로서도 사용하지 못하도록 2006 NCCN 가이드라인에서 삭제됨

<NCCN 가이드라인>

변경 전 2005	비소세포성폐암의 2차 요법제: 타쎄바정(erlotinib), Docetaxel, Pemetrexed 비소세포성폐암의 3차 요법제: 타쎄바정(erlotinib), 이레사정(gefitinib)
▼
변경 후 2006	비소세포성폐암의 2차 요법제: 타쎄바정(erlotinib), Docetaxel, Pemetrexed 비소세포성폐암의 3차 요법제: 타쎄바정(erlotinib)

나) 이레사정은 생존이익을 입증하기 위한 다국적 3상 임상시험에 실패함으로써 미국, 유럽, 호주 등 세계 각국의 보건당국에서 그 임상적 적용을 제한하고 있음.

국 가	이레사 사용현황
미 국	이레사정을 투여하여 효과가 있었거나 효과를 보이고 있는 환자에게만 사용하도록 허가사항 변경
유럽 (영국, 독일, 프랑스 등)	허가 안됨
호 주	EGFR mutation 환자에게만 보험급여
한국 식약청	3상 임상 조건부 승인: 2009년까지 비소세포성폐암에 대한 3상 임상시험결과 제출 심의요

다) 아시아인에서의 타쎄바정의 생존연장(OS) 효과는 현재까지 아시아인에 대하여 발표된 이레사정의 결과보다 2배 이상 월등히 우수할 뿐만 아니라 이레사정의 생존기간 및 질병진행까지의 시간(TTP)은 위약군과 유사한 것으로 나타났음.

	이레사정 (EAP)		타쎄바정(BR21)	위약군(BR21)
	Int. J. Cancer	Clinical Cancer Research	The New England J. of Medicine
OS (중앙값, 월)	6.7	8.8	13.6	8.4
TTP (중앙값, 월)	2.8	2.1	4.5	2.0
CR+PR+SD	53.8%	40%	60.4%	17.4%

타쎄바정의 생존기간(중앙값)은 13.6개월(위약군 8.4개월)로 이레사의 동정적사용 (EAP) 분석결과인 6.7개월과 8.8개월에 비하여 월등히 높으며(54.5~103% 증가), 질병조절율(반응율: CR + PR + SD) 또한 타쎄바 투여군의 경우 60.4%로(위약군 17.4%) 이레사 투여 환자의 질병조절율 40 ~ 53.8%보다 우수함. 뿐만 아니라 질병진행까지의 시간(중앙값)은 4.5개월로(위약군 2.0개월) 이레사 투여환자의 2.1 ~ 2.8개월과 비교하여 2배나 길었음.

첨부: 동양인(아시아인)에 대한 임상결과 비교

구 분	타쎄바정	이레사정		비 고
논문제목	이전에 치료받은 적이 있는 비소세포성폐암에서의 엘로티닙	화학요법제 내성의 비소세포성폐암 환자를 대상으로 게피티니브의 반응 예측 인자로서 EGFR downstream 분자 연구	이전에 치료받은 적이 있는 진행성 비소세포성폐암 환자를 위한 구제요법으로서의 게피티니브 단독투여
	Erlotinib in Previously Treated NSCLC	EGFR Downstreams Molecules as Response Predictive Merkers for Gefitinib in Chemotherapy- Resistant NSCLC	Gefitinib monotherapy as a salvage regimen for previously treated advanced NSCLC
저널명	The New England Journal of Medicine Vol. 353(2), July 14, 2005. 125-132	Int. J. Cancer 113, 109-115, 2005	Clinical Cancer Research Vol. 10, 4383-4388, July 1, 2004
임상시험 설계	무작위배정, 위약대조 다국적 제3상 임상시험	아스트라제네카에 의해 실시된 동정적사용 결과 Expanded Access Program (EAP)
연구의 목적	1차 또는 2차 화학요법제에 실패한 비소세포성폐암 환자에 대하여 엘로티닙의 생존기간 연장 여부를 연구	유효성 및 안전성 EGFR과 downstream 분자의 발현 수준을 측정하여 게피티니브에의 반응 예측 인자를 확인하고자 함	삼성서울병원에서 실시한 이레사 EAP 결과 보고
분석대상 환자 수(n)	총 76명 타쎄바 군: 53명 / 위약군: 23명	65명 위약 투여군 없음	111명 위약 투여군 없음
최종생존기간, Median (Overall Survival, months)	13.6개월 (위약군: 8.44개월)	6.7개월	8.8개월	54.5~103 %↑
반응율, 질병조절율 (Response Rate, Disease Control Rate)	CR + PR + SD	PR + SD	PR + SD	12.3~51% ↑
	60.4% (위약군: 17.4%)	53.8%	40%
질병진행까지의 시간 (TTP, median, months)	4.5개월 (위약군: 2.0개월)	2.8 개월	2.1 개월	60.7~114.3% ↑

라) 대체가능약제인 타쎄바정과 임상데이터 비교자료

품명

타쎄바정

이레사정

성분

erlotinib

Gefitinib

약리기전

EGFR-TKI

EGFR-TKI

효능

효과

이전 화학요법에 실패한 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암

기존의 화학요법에 실패한 비소세포성 폐암(수술 불가능 또는 재발한 경우)

용법

용량

1일 1회 150mg

1일 1회, 1회 1정

가격

70,135원/150mg정

62,010원/250mg정

효과주1

	타세바 (n=488)	위약 (n=243)	P
median overall survival	6.7개월	4.7개월	<0.001
1년 생존율	31%	21%
전체 관해율	8.9%	0.9%	<0.001
CR	0.7%	0%
PR	8.2%	<1%

특성	관해(ORR)를 보인 환자수	P값
아시아인(n=53)	10명(18.9%)	0.02

	이레사 (n=1129)	위약 (n=563)	P
median overall survival	5.6개월	5.1개월	0.0871
1년 생존율	26.5%	20.9%
전체 관해율	8.0%	1.3%	0.0001
CR	0.1%	0%
PR	7.9%	1.3%

아시아인 대상	이레사 (n=235)	위약 (n=107)	P
median overall survival	9.5개월	5.5개월	0.01
ORR	12.4%	2.1%	-

국내임상자료(case series, publish된 자료)에서는 반응율과 생존율에서 위약보다 유의적으로 개선된 것을 보임

안전성

중대한 부작용

단독으로 투여 무작위 시험 : ILD의 발생율(0.8%)

ILD(Interstitial lung disease)

1%(0.35% fetal outcome), 일본 PMS : 2%

1일 소요비용

70,135원

62,010원

비고

신청품은 유럽, 미국 허가되었음.

스위스를 제외한 유럽에서는 허가를 더 이상 진행하지 않았으며, 미국에서는 현재 이레사를 투여중이면서 효과가 있는 환자, 이전에 투여받았던 환자로서 효과가 있던 환자, 임상시험에 이미 등록된 환자 또는 신규환자의 경우 투여받도록 됨.

국내의 경우 이 약의 투여로 이익을 얻을 가능성이 있는 환자군주2인가의 여부를 우선 고려하여 환자동의하에 투여하도록 사용상의 주의사항이 변경됨. 일본의 경우는 암협회권고안에 ISEL자료의 내용이 포함되었으며 현재 2차 약제로 사용중.

마) 이레사와 국내 허가사항 변경내역

국내허가사항변경시점	2005.9.30	비고
주요변경내용	-2009년까지 3상 임상시험결과 제 출 심의요 -사용상의주의사항 ※경고 1) 이 약으로 치료를 시작하기 전, 환자에게 이 약의 유효성과 안전성(생존율 연장에 대하여 입증 실패한 다국적 3상 임상시험 결과 포함), 호흡곤란 등 이상반응의 초기증상, 간질성 폐질환 및 사망 등의 치명적인 증례, 비소세포폐암의 치료법, 대체 치료의 존재여부 및 대체 치료의 이익/위험 등에 대해 충분히 설명한 후 환자의 동의 하에 투여한다.	-이레사의 국내허가사항 변경시점은 타쎄바가 국내시장 진입전이 었음에도 불구하고 환자의 동의하에 투여하는 것으로 제한 하였음 -현재는 동 질환에 대하여 약리기전이 동일하면서 임상효과가 증명된 타쎄바가 등재되어 이레사를 완전히 대체가능하게 되었으므로 이레사는 혁신적신약의 지위를 상실하였음

Ⅱ 혁신적 신약의 개념과 문제점

1. 혁신적 신약의 개념

1) 혁신적 신약의 개념의 다양성

상업적 개념	기술적 개념	치료적 발전개념
새로 시장에 출시된 me-too 새로운 물질 새로운 용법 새로운 제형 새로운 치료방법	어떤 형태의 산업적 혁신 (예를 들어 바이오 테크놀로지를 사용했거나 새로운 전달체계를 사용한 것, 혹은 이성체와 대사체의 선택)	기존대안과 비교해서 환자에게 새로운 치료가 이익을 주었는지

What is a truly innovative drug? New definition from the International Society of Drug Bulletins, Christophe Kopp, MD, Can Fam Physician. 2002 Sep;48:1413-5, 1424-6.

표1. FDA가 승인한 약의 분류기준---------------------------------------------------------------

NME(신분자구조체, New Molecular Entity) - 미국시장에서 처음으로 FDA에 의해 승인된 유효성분약

IMD(개량약, Incrementally Modified Drug) - 미국시장에서 이미 FDA에 의해 승인된 유효성분이나 관련 화학유도체를 제조사가 개량한 약

Other Drug(Other) - 이미 제품화되어 사용되는 기존 유효성분을 이용한 약

Priority Drug(우수약) - 효능 안전성 순응도 등이 기존 약물이나 치료법보다 뛰어나거나 새로운 환자군에 사용할 수 있어 FDA의 신속"Priority review" 기준을 충족시키는 약

Standard Drug(기준약) - 기존약보다 유의미한 향상을 보여주지 못해 "Priority review" 기준을 충족시키지 못하는 약(Standard review)

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A. 화학구조 타입

① New Molecular Entities(NMEs): 미국시장에서 처음으로 FDA에 의해 승인된 유효성분약

② Incrementally Modified Drugs(IMDs): 미국시장에서 이미 FDA에 의해 승인된 유효성분이나 관련 화학유도체를 제조사가 개량한 약

ㄱ. New formulation

ㄴ. 유효성분의 새로운 조합

ㄷ. 향상된 새로운 염이나 에스테르의 합성물

③ Other Drugs

B. 치료 가능성(therapeutic potential) : Priority 대 Sandard급의 약

C. 혁신 정도에 대한 순위 체계

표2. FDA에서 사용하는 혁신 정도에 따른 NDA(신약승인)의 분류

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우수 NMEs 매우 혁신적

기준 NMEs 중간정도 혁신적

우수 IMDs 중간정도 혁신적

기준 IMDs 어느정도 혁신적

Other Drugs 아주 약간만 혁신적

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2) 미국에서 혁신적 신약은 신물질과 개량신약에 대한 FDA의 승인절차를 빠르게 하기 위한 논리로서 사용되었다.

-> 특히 신물질에 대한 빠른 승인은 많은 비판을 받아오고 있으며, FDA의 허가가 기업에 유리하게 편향되어 있는 불확실한 과정임이 폭로되어 왔다.

-> FDA직원들은 자신들의 처리건수가 성과가 되고 따라서 상대적으로 처리가 늦어지는 기각보다는 혁신적 신약으로서 빠른 허가를 내주는 것이 직원들에게 유리하다.

3) 동시에 특허를 통한 장기적 독점을 행사하기 위해 “혁신”의 개념이 점점 전략적으로 채택되었다.

2. 한국의 혁신적 신약에 대한 별도의 약가제도가 갖는 문제점

1) 신약에 대한 빠른 접근의 보장이라는 측면에서의 FDA의 “혁신성”이 한국의 혁신적 의약품으로 절대 해석되어서는 안 된다.

2) 혁신성이라는 말의 사용은 환자와 의료인을 호도하여 더 많은 처방과 기대를 유도한다.

3) 미국이 우리에게 요구하는 것은 혁신적 신약에 대한 카테고리에 대한 문제가 아니라 “신약의 혁신성을 가치로서 인정해 줄 것”을 요구하고 있다.  즉, 다시말해서 모든 신약은 혁신적 가치를 가진다는(미국의 상업적 의미를 준용한 것) 의미이고 이는 곧 한국에서 약품가격의 별도인정으로 이어진다.

3. 한국에서 혁신적 신약의 유래 : 99 agreement

실거래가제의 실시와 함께 혁신적 신약에 대한 약가산정기준을 미국의 압력하에 합의

http://www.cleanshim.com/03press/sub03/read.htm?num=37&page=11&code=&keyfield=&key=

- 2002년 심재철의원은 한국에서 실거래가제를 도입하기로 하면서 소위 "99 agreement“를 체결하였으며 이러한 증거가 한-미간의 당사자인 미국의 무역대표부의 홈페이지(http://www.ustr.gov/reports/nte/2002/)를 통해 밝혀졌음을 폭로하였다.

- 미국 무역대표부 홈페이지의 내용에 따르면 99년 한-미간의 합의는 두 가지인데, 하나는 실거래가제의 실시에 대한 합의이고, 다른 하나는 혁신적 신약의 가격결정을 A-7(제약선진 7개국-미국, 영국, 프랑스, 독일, 일본, 스위스, 이태리)의 평균가로 한다는 것을 합의하였다고 밝히고 있다.

- 보건복지부는 이러한 한-미간의 합의를 바탕으로 99년 9월 1일 약가심사위원회 산하에 약가결정 Taskforce팀을 만들었고, 여기에 미국대표(이승우-한국엠에스디(주)대표이사), 유럽연합대표(송경령-한국노바티스(주)), 제약협회, 의약품도매협회, 의약품수출입협회 등과 소비자 대표1인, 공익대표(보사연, 심평원 각1인), 보건복지부 급여과장이 참여하였다.

- 이 taskforce의 제 5차회의(99.10.7) 신약가격 산정에 대한 논의가 이루어 졌는데, 미국측은 모든 신약에 대해 A7(혹은 F7-미국, 영국, 프랑스, 독일, 일본, 스위스, 이태리)의 공장도 출하가의 평균가를 적용하도록 압력을 가하였고, 제약협회는 혁신적 신약에 대해서는 A7평균가를 그리고 신약에 대해서는 상대비교가를 도입하는 방안을 내세웠으며, 이에 대한 심평원의 입장은 신약에 대해 상대비교가를 도입하자는 것이었다. 반면에 소비자 대표들은 우리나라와 소득이 비슷하거나 소득이 낮은 국가의 가격비교 또는 F7 약가에 GDP(GNP) 수치를 보정하여 가격비교하도록 하며 약가결정전에 약물경제학(신약의 경제적 효과) 통계자료를 제시하여 검토할 것을 주장하였다.

- 이러한 논의 과정중 제 9차 회의(99.12.2)에서 미국대표인 이승우와 현 건강보험심사평가원 평가이사인 정부측 한오석 사이에 현 taskforce팀이 주기적으로 모임을 갖거나 협의체를 만들 것을 논의하였다. 결국 이러한 논의를 통해서 이후 2002년 신의료기술의 가격결정 기준이 만들어지고 혁신적 신약이라는 새로운 약가범주가 한국에 생겨나게 되었다.

3. 혁신적 신약의 올바른 개념의 정립

Christophe Kopp, MD, What is a truly innovative drug?, New definition from the International Society of Drug Bulletins에서 인용

- 혁신적 신약(혹은 우수신약)은 단순한 신(new)약, 혹은 특허약과는 다른 것이어야 하며 다른 여러 가지 조건을 충족시켜야 한다.

- 하나의 신제품이 우수성이 있는지는 효과성, 안전성, 편의성이 반드시 고려되어야 하며 이 중 한 가지가 아니라 이 모두를 반드시 갖추어야만 우수한 신약이 될 수 있다. 또한 새로운 증거가 발견됨에 따라서 규칙적으로 재 사정되어야 하는 것이다.

- 신약의 효과성은 환자의 시각에서 관련된 사망률, 유병률과 삶의 질이 사정되어야만 한다. 만성질환요법들은 오랜 시간의 실험을 해야 한다. 이미 기존에 사용하는 증명된 치료가 존재한다면 새로운 약의 우월성을 증명하는 비교시험들이 필요하다. 이러한 요구는 헬싱키선언의 최근버전에서도 지속되고 있으며 거기에는 “효용, 위험, 부담, 그리고 효과성이 시험되어야 하고 이는 최근의 가장 좋은 예방법, 진단적, 치료적 방식들과 대비해서 해야 한다”고 언급되어 있다.

- 또한 비용대비 접근성은 중요한 척도가 될 것이다. 뛰어난 효과, 비용대비 효과성, 환자의 접근성등 사회적 가치가 평가에서 혁신성을 정할 수 있어야 한다. 사실 가격만을 따지면 제너릭 의약품도 충분히 혁신적이라고 이야기할 수 있을 것이다.

따라서 A7국가의 가격을 참조하는 것은 말 그대로 여러 가지 고려사항 중에 하나의 선택사항으로 넣어야 할 사항이지 A7국가의 가격이 주된 판단사항이 되는 것은 곤란하다.

유럽을 비롯한 호주나 캐나다의 경우 다른 국가와의 가격비교를 하나의 검토사항으로 정해놓고 있지 절대적인 사항으로 정하지 않는다.

- 한미 FTA하에서 “혁신성”에 대한 논의에 있어서도 이러한 원칙은 관철되어야 하며 AUSFTA의 부칙 2C (1)에서도 ‘혁신’이라는 것은 ‘고품질의 치료’ 뿐만 아니라 ‘적정가격이어야’ 하고 ‘책임질 수 있어야’ 하고 ‘치료 유의성을 객관적으로 설명할 수 있어야’ 한다고 정하고 있다. 이것은 현재 혁신의약품이 비용-효과와 사회적 이용도 측면에서 그 약의 치료가치와 비교하여 혁신을 정의하려는 오스트레일리아식 접근법을 반영한 것이다. 더나가 부칙 2C (1)는 혁신적 신약을 감당 가능한 가격에 살 수 있게 ‘접근성을 촉진하고, 혁신의 개념에 ‘경쟁 시장’(특허에 의해 지나치게 제한되지 않는)이나 의약품의 ‘치료 유의성을 객관적으로 보여줄 수 있는 적절한 평가 과정'이 포함되어야 한다는 두 측면을 강조하고 있다.

- 결국 혁신성은 약물 자체의 효과, 안전, 편의와 더불어 의약품을 사용하는 사회의 경제력, 질병부담, 약물사용으로 인한 사회적 비용의 절감 및 문화적 측면이 고려될 때에만 인정될 수 있다. 이러한 의미에서의 진정한 혁신성은 제약기업들의 마케팅적 전략으로서의 “혁신성”과는 구분되는 것이다. 보건의료정책을 총괄하는 국가는 진정한 의미로서의  혁신성이 인정되는 신약을 국민들에게 더 빨리 더 싼 가격에 접근 가능하도록 만드는 것이 혁신성을 판단하는 이유라는 사실을 잊어서는 안 된다.

< 혁신성 지수(Innovation Index)산정 자료에 의할 때 >

요소	고려사항
혁신성	국내 기등재 보험의약품에 비해 아래의 요건을 모두 충족 1) 전혀 새로운 착상에 의해 연구‧개발된 것일 것 2) 명확히 높은 치료학적 개선을 가지며, 객관적이고 과학적으로 증명되어 있을 것 3) 상대적으로 적은 비용으로 치료효과를 달성하며, 객관적이고 과학적으로 증명되어 있을 것 4) 대상 질환 및 기타 관련 질환에 대하여 치료방식의 개선‧진보에의 현저한 공헌이 기대될 것
유용성	국내 기등재 보험의약품에 비해 아래의 요건을 모두 충족 1) 명확히 높은 안전성을 가지며, 객관적이고 과학적으로 증명되어 있을 것 2) 명확히 높은 부작용경감효과를 가지며, 객관적이고 과학적으로 증명되어 있을 것 3) 명확히 높은 사용상의 편이성을 가지며, 객관적이고 과학적으로 증명되어 있을 것 4) 제제학적 연구에 의해 기존 의약품에 비해 명확하게 높은 의료상의 유용성이 기대될 것
수혜성	국내 기등재 보험의약품에 비해 아래의 요건을 모두 충족 1) 환자수가 매우 많은 질환의 적용으로서 승인된 것일 경우 2) 국민건강의 보편적 증진을 위해 투약이 요구되는 것일 경우
긴요성	국내 기등재 보험의약품에 비해 아래의 요건을 모두 충족 1) 노인, 장애인 등 건강취약계층의 건강증진을 위해 투약이 시급히 요구되는 것일 경우 2) AIDS 등 환자수가 매우 적은 질환의 적용으로서 환자의 건강증진을 위해 투약이 시급히 요구되는 것일 경우 3) 소득계층, 연령층, 성별, 지역별 측면에서 국민건강의 형평성 증대를 위해 필요한 것일 경우

출처: 의료보험약가심사위원회의 의료보험약가 신규검토 기준 개정(안) 심의(2000년 3월)

4. 소결

- 혁신성을 위한 기준은 잘 구조화된(더블 블라인드, 무작위 추출, 충분한 환자수, 대상 환자의 적합성, 적합한 결과지표)임상시험을 기준으로 반드시 기존의 요법 및 플라시보에 비해 현저한 부작용감소 및 효과성을 보여주는 임상적 우월성, 그리고 경제성을 기준으로 판단되어 지는 것이다. 또한 그 효용이 환자의 입장에서 판단되어져야 한다.

임상시험에서 “대조군(기 사용약 혹은 위약)이 있는, 충분한 수의 적합한 질환을 가진 환자에 대한 이중맹검 시험데이터로서 결과지표가 생존의 연장이나 삶의 질 향상 등의 환자입장에서의 실제적 건강수준의 향상을 측정한 지표를  사용한 것”을 말한다. What is a truly innovative drug? New definition from the International Society of Drug Bulletins, Christophe Kopp, MD, Can Fam Physician. 2002 Sep;48:1413-5, 1424-6.

- 이러한 의약품에 대한 혁신성의 판단은 그러한 우수의약품에 대한 접근도를 높이는데 우선을 두어야 한다는 (허가와 보험등재에서의 우선성 등)점에서일뿐 가격에 대한 특정 카테고리를 가질 필요는 없다. 그 가격의 선정은 모두 효과대비 비용을 가지고 판단하면 된다.

- 특히 비교할 만한 다른 의약품이 새로 출시되었을 경우 새로운 약과의 비교를 통해 혁신성에 대한 평가와 또 비용대비 효과산정에 따른 가격을 조정하는 것은 당연한 것이다.

- 브랜드제약사들은 자신들의 소위 “혁신적”의약품에 대한 높은 가격을 인정해 주는 것이 의약품의 개발에 필수적이라고 주장하고 있다. 이는 특허제도로서 독점적 시장을 인정해 줌으로서 개발비용을 환수할 장치가 존재한다.

- WHO는 과도한 브랜드 제약사의 개발비용과 중복투자, 그리고 여전히 필수적인 의약품들에 대한 개발을 촉진시키고자 하는 세계가 공통으로 운용하는 개발펀드를 발족시켰다.