정신분열병 치료제 '올란자핀' 임상 경험

-주최:한국생물정신의학회

-주관:일간보사·의학신문

-후원:한국릴리

■ 참석자

♠배리 존스 교수(Barry Jones·캐나다 맥매스터대학)

♠이민수 교수(고려의대·좌장)

♠이창욱 교수(가톨릭의대)

♠기백석 교수(중앙의대)

♠이중서 교수(한림의대)

♠연병길 교수(한림의대)

♠양병환 교수(한양의대)

♠이  철 교수(가톨릭의대)

♠최인근 교수(한림의대)

♠오창근 실장(한국릴리)

올란자핀(상품명: 자이프렉사)은 비정형 항정신병약으로는 비교적 늦은 1990년대 후반 임상에 도입되었지만, 정신분열병의 양성은 물론 음성 증상 및 우울 증상의 개선, 재발 예방, 인지 개선 등에서 타 비정형약들보다 우월하다. 이러한 광범위한 유효성과 더불어 추체외로증상, 프로락틴 상승과 같은 부작용이 적어 올란자핀은 비정형약 중 가장 '비정형'(atypical)이라 일컬어진다.

또 올란자핀은 양극성 장애의 치료에 가장 이상적인 비정형 항정신병약으로 평가된다. 급성 조증은 물론, 타 비정형약과 달리 우울 증상의 치료와 재발 예방(유지치료)에도 효과적이다. 이에 따라 올란자핀은 올 1월 양극성 장애의 유지치료제로 미국 FDA의 승인을 받았다.

이번 좌담회 지상중계에서는 본사가 주관하고 한국생물정신의학회 주최, 한국릴리 후원으로 지난 8일 신라호텔에서 열린 '올란자핀 임상 경험' 학술좌담회의 내용을 요약한다.

이날 좌담회는 초청연자인 배리 존스 교수(Barry Jones·캐나다 맥매스터대학)가 '정신분열병의 치료에 올란자핀의 장기 유효·안전성'을 주제로 강연하고, 이어 이민수 교수(고려의대)가 좌장을 맡아 △이창욱 교수(가톨릭의대) △기백석 교수(중앙의대) △이중서 교수(한림의대) △연병길 교수(한림의대) △양병환 교수(한양의대) △이 철 교수(가톨릭의대) △최인근 교수(한림의대) 등 국내 정신과 교수 7명이 올란자핀 임상 경험을 소개하는 방식으로 1시간 30분간 진행됐다.  <편집자 註>

'올란자핀' 주제 강연

◆배리 존스 교수: 저는 오늘 정신분열병의 치료에 올란자핀의 장기적 유효·안전성에 대해 전반적으로 검토해볼 것입니다.

새로운 비정형 항정신병약의 장기적 효과는 꾸준히 개선되고 있으며, 지난 60∼70년대에 정형 항정신병약만이 쓰이던 때와는 격세지감을 느낍니다. 올란자핀, 클로자핀, 리스페리돈, 퀘티아핀, 지프라시돈과 같은 신세대 약물들은 할로페리돌, 클로프로마진 등에 비해 비정형 항정신병약이라 불리지만, 이들 각각도 약리학적 관점에서는 서로 다른 약물입니다.

캐나다에서 정신분열병 환자들에게 가장 많이 쓰이는 약물은 올란자핀입니다. 저는 올란자핀이 정신분열병의 치료에 가장 인기 있는 약물이 된 이유는 “비정형 항정신병약 중에서도 가장 비정형"이기 때문이라 생각합니다.

문헌 정의상 '비정형성'(atypicality)은 광범위한 유효성, 가능한 한 위약과 같은 수준의 추체외로증후군(EPS), 프로락틴 비상승 등 3가지 요소로 구성되며, 이들 3가지 기준을 충족시키는 약물이 비정형 항정신병약인데 올란자핀이 이러한 정의에 가장 근접합니다.<그림 1>

정신분열병의 음성 증상 치료에 올란자핀과 할로페리돌의 유효성을 비교한 연구를 보면, 올란자핀은 음성 증상의 개선이 4주부터 유의한 차이를 나타냅니다. 또 음성 증상의 치료에 올란자핀을 또 다른 비정형약 리스페리돈과 비교한 연구에서 올란자핀은 음성 증상의 다양한 측면에서 리스페리돈보다 효과적인 것으로 나타나, 정형약은 물론 타 비정형약과도 차별화됨을 보여주었습니다.

이상과 같이 임상시험에서뿐만 아니라 실제 임상에서도 항정신병약들간에 차이를 입증한 연구가 있습니다. 이 대규모, 다국가 연구는 외래 정신분열병 환자들을 대상으로 올란자핀, 퀘티아핀, 리스페리돈과 할로페리돌의 음성 증상 개선을 비교한 것으로, 3, 6, 12개월에 걸쳐 올란자핀에 어느 정도 상응하는 약물은 리스페리돈뿐이었습니다.

<그림 1> 올란자핀의 유효·안전성

이제 정신분열병의 음성 증상에서 우울 증상의 치료로 화제를 옮겨 보겠는데, 역시 올란자핀은 6주간의 치료기간 동안 할로페리돌보다 우월하고 우울 증상의 개선은 첫주부터 차이가 났습니다. 아울러 우울 증상의 치료에 올란자핀을 리스페리돈과 비교한 연구에서도 올란자핀의 증상 개선은 리스페리돈보다 통계적으로 우월했습니다.

마찬가지로 실제 외래 정신분열병 환자들을 참여시켜 올란자핀, 퀘티아핀, 리스페리돈, 할로페리돌의 우울 증상 개선을 비교한 연구에서 올란자핀은 3, 6, 12개월 모든 시점에서 우수한 효과를 발휘해 음성 증상뿐만 아니라 우울 증상까지 광범위한 유효성을 입증했습니다.

다음 비정형 항정신병약의 장기적 효과 중 재발 예방과 인지 개선 부분으로 넘어가 봅시다. 우선 정신분열병 환자들을 대상으로 실시된 위약대조 연구에서 올란자핀의 재발률은 위약 대비 5.5% 대 55.2%로 10배나 낮았습니다.

<그림 2> 정신분열병 장기 유지치료시 반응률

또 올란자핀과 할로페리돌의 재발 예방 효과를 비교한 연구에서 재발률은 양군이 19.7% 대 28.0%로, 8% 포인트의 차이를 나타냈습니다.

아울러 올란자핀은 리스페리돈과의 비교연구에서 28주까지 유지치료에 반응률이 87.9% 대 67.7%로 장기 치료에 우월한 효과를 보였습니다.<그림 2> 특히 올란자핀은 음성 증상이 지배적인 정신분열병 환자들에서는 120일 후 재발률이 4.4%에 불과했습니다.

이렇게 올란자핀이 장기적으로 재발을 예방하는 효과는 일부 이 약물이 인지기능 결핍을 개선하는 효능과 관련이 있을 것으로 생각됩니다. 환자들이 재발 없이 치료반응을 유지할 수 있는 이유는 이들이 인지적으로 질병과 환경적 스트레스를 다루는 능력이 증진되기 때문이란 것입니다.

<그림 3> 1년 후 인지 개선

제가 참여한 연구로 정신분열병 유병기간이 5년 이내인 젊은 환자들의 인지 결핍에 초점을 두어 올란자핀, 리스페리돈과 할로페리돌을 비교한 임상에서 올란자핀은 52주 후 인지 개선 효과가 나머지 두 약물보다 현저히 우수했으며, 초기 대비 개선폭도 가장 현저했는데 이는 IQ 10점 개선과 맞먹는다고 할 수 있습니다.<그림 3>

정신분열병 환자들의 인지를 개선하는 외에 이들이 겪는 인지 악화를 예방하는 것도 중요합니다. 보통 인지기능의 악화는 대부분 발병 2∼3년 이내에 시작된다고 합니다. 정상 청소년과 정신분열병 환자의 뇌 영상을 비교해 보면, 뇌 회백질의 소실이 가속화됨을 알 수 있습니다.

이와 관련해 첫 정신분열병 삽화(first-episode) 환자들을 참여시켜 올란자핀과 할로페리돌을 비교한 연구에서 올란자핀군은 3개월까지 회백질이 증가하다 이후 2년까지 소실이 없었으나, 할로페리돌군은 3개월까지 가파르게 회백질이 소실돼 이후 완만한 감소가 지속되는 것으로 밝혀졌습니다.<그림 4>

<그림 4> 뇌 회백질에 대한 효과

이는 올란자핀의 인지 개선이 단지 뇌 기능이 호전되었기보다는 사실 신경세포가 파괴되지 않았기 때문일 수 있음을 시사하는 중요한 발견입니다.

자 이제 유효성에서 안전성 얘기로 전환해봅시다. 아시다시피 비정형 항정신병약은 운동 장애를 유발하지 않습니다. 할로페리돌은 파킨슨양증후군을 증가시키는 반면, 올란자핀은 오히려 이를 감소시킵니다.

그러나 모든 비정형약이 EPS를 완전 예방하는 것은 아닙니다. 고용량 올란자핀과 리스페리돈을 비교한 연구에서 리스페리돈군은 파킨슨증과 정좌불능증이 보다 빈번했습니다.

<그림 5> 고프로락틴혈증의 임상적 결과

지연성 운동장애 면에서는 할로페리돌이 1년 후 약 5%의 환자에서 새롭게 발생했지만, 올란자핀은 거의 제로에 가까운 수준이었습니다.

특히 항정신병약들과 관련된 고프로락틴혈증은 성기능부전, 생식기능부전, 유방 병리 및 성선기능저하증을 초래할 수 있는데, 올란자핀은 프로락틴을 상승시키지 않습니다.<그림 5>

반면 리스페리돈은 남녀 모두에서 프로락틴을 증가시키고, 올란자핀으로 전환하면 고프로락틴혈증이 감소하는 것으로 나타났습니다.

올란자핀의 부작용 중 하나는 체중 증가입니다. 한 장기 연구에서 할로페리돌군은 체중 증가가 미미한데 비해, 올란자핀군은 수주 이내에 체중이 급속히 증가, 최고 4kg 늘고 9개월 후에는 7kg으로 증가해 2년까지 그대로 유지되었습니다.

체중 증가와 관련해 당뇨병 이슈가 제기되는데, 이와 관련해 미국과 캐나다에서 논의가 뜨겁습니다. 하지만 당뇨병은 비정형 항정신병약이 아니라 정신분열병 질환 자체와 관련 가능성이 높습니다.

비정형약들이 널리 쓰이기 전에 정신분열병 환자들에서 당뇨병 유병률을 조사한 3개 연구에 따르면, 유병률은 11∼15%로 일반 인구의 1.2∼6.3%보다 현저히 높았습니다.

실제로 전향적 무작위 연구에서 올란자핀군은 혈당 상승이 어느 역치(126, 140, 160, 200mg/dL)에서도 할로페리돌이나 리스페리돈군과 유의한 차이가 없었습니다.

또 올란자핀군은 혈당치가 120 또는 140mg/dL에 도달하거나 초과할 가능성이 클로자핀군보다 현저히 낮다는 연구도 있습니다.

올란자핀 임상경험 소개

◆이민수 교수<좌장>: 이제 올란자핀 임상 경험과 관련해 주제별로 교수님들이 발표하실 시간입니다. 이창욱 교수님부터 시작해 주시지요.

◆이창욱 교수: 저는 양극성 장애와 올란자핀에 대해 말씀드리겠습니다. 올란자핀은 양극성 장애의 3가지 측면에서 우수합니다. 우선 대부분의 비정형 항정신병약과 같이 올란자핀은 급성 조증의 치료에 효과적입니다.

반면 올란자핀은 다른 비정형약들과 달리 양극성 장애에서 우울증 삽화의 치료에도 유효합니다. 특히 올란자핀에 항우울제 플루옥세틴을 함께 처방하면 우울 증상의 개선이 증진되고 조증 유발이 현저하지 않은데, 이로 볼 때 올란자핀은 항우울 효과를 지니고 항우울제로 유발되는 조증의 위험도 감소시킨다는 사실을 알 수 있습니다.

또 올란자핀은 양극성 장애의 장기 유지치료, 즉 급성 우울증과 기분 삽화의 재발 방지에도 효과적인 비정형약입니다. 결론적으로, 올란자핀은 양극성 장애의 치료에 효과가 광범위하고 부작용이 적으며 복약이 편리한 이상적인 비정형약이라 할 수 있습니다.

◆기백석 교수: 저는 올란자핀의 안전성과 부작용에 관해 말씀드리겠습니다. 올란자핀은 클로자핀과 화학적 구조가 유사하지만, 상용량뿐만 아니라 고용량에서도 EPS가 적고 클로자핀처럼 심한 졸림도 적습니다. 아울러 리스페리돈 등 타 비정형 항정신병약에 비해 프로락틴 수치를 그리 올리지 않습니다. 올란자핀 사용과 관련해 보고된 부작용 중 위약에 비해 유의한 것은 체중 증가, 졸림, 어지러움과 좌불안석증 정도입니다.

올란자핀 치료에 의한 체중 증가는 평균 7kg 정도이며, 치료 환자들의 20% 가량은 체중 증가를 보이지 않습니다. 이러한 체중 증가에 대해 일부 우려하는 견해도 있으나, 다른 비정형약들도 어느 정도 체중 증가를 유발하고 체증 증가는 EPS나 고프로락틴혈증에 비해 대체로 조절이 가능한 부작용으로 생각됩니다.

◆이중서 교수: 저는 약물 교체와 관련해 간략히 말씀드리겠습니다. 다양한 이유로 다른 항정신병약으로의 교체가 도움이 되지만, 교체 원칙은 확립되어 있지 않습니다. 대부분의 정신분열병 치료 알고리듬은 비정형 항정신병약을 2가지 사용해본 후 반응을 보이지 않으면 정형 항정신병약을 시도하거나 클로자핀을 사용하도록 권장합니다.

다른 약물에서 올란자핀으로 교체할 때에는 기존 약물을 끊고 올란자핀을 첫날 10mg 투여한 후 반응에 따라 용량을 조절하는 직접교체법과 올란자핀 첫날 10mg 투여 후 기존 약물을 2주에 걸쳐 서서히 끊는 교차교체법이 있는데, 미국과 대만 등 아시아 국가에서 각각 시행된 연구에서는 직접교체법이 다소 우월했지만 국내 연구에서는 별 차이가 없었습니다.

클로자핀에서 올란자핀으로 교체할 경우에는 올란자핀을 추가한 후 클로자핀을 주당 50mg(25∼100mg) 속도로 아주 서서히 감량하는 것이 권장되고 있습니다. 그러나 올란자핀을 다른 약물로 교체할 때 적용되는 특별한 지침은 없습니다.

◆연병길 교수: 이제까지는 정신분열병과 양극성 장애에 대해 논의했는데, 제가 말씀드릴 내용은 올란자핀의 기타 적응증입니다. 기타 적응증에 대한 연구는 대부분 사례보고나 공개연구에 그치고 이중맹검 연구는 적습니다.

그간 이중맹검 연구로 올란자핀의 효과가 입증된 정신 질환은 외상후 스트레스 장애, 치료 저항성 비정신병적 우울증과 경계성 인격장애입니다. 이 중 치료 저항성 단극성 비정신병적 우울 장애 환자 28명을 대상으로 한 연구에서 올란자핀 또는 플루옥세틴 단독 투여군에서는 효과가 없었으나, 병용군에서는 1주만에 유의한 효과가 관찰되었습니다.

이상 3가지 질환 외에도 올란자핀은 강박장애, 말더듬이, 뚜레증후군과 전반적 발달장애에 대한 연구들이 있지만, 결과가 서로 상반되거나 사례 또는 공개연구에 머물고 있어 효과를 확신하기 어렵습니다. 그러나 BPSD 소견 노인 치매 환자들에서 특히 올란자핀은 2.5mg 내지 10mg의 저용량에서도 효과가 큽니다.

◆양병환 교수: 올란자핀의 급성 및 장기 효과가 제 주제인데요, 급성 효과 면에서는 전통적 항정신병약의 대표격인 할로페리돌과 비슷하거나 다소 우수합니다. 여기서 우수하다는 것은 EPS가 적고 음성 증상에 효과적이라는 의미입니다.

반면 장기적으로 사용시 올란자핀은 할로페리돌보다 재발이나 재입원율이 적은 등 장기 효과 면에서는 훨씬 우수한데, 이는 EPS 등 부작용이 적어 약물 순응도가 높아서인지 또는 생물학적 치료 기전의 차이에 의해 치료적 예방 효과가 우수해서인지는 불분명합니다.

한편 치료 저항성 정신분열병에는 클로자핀이 가장 우수한 약물로 알려져 있으나, 안전성 문제로 올란자핀을 먼저 시도하고 최후로 클로자핀에 의존하는 추세입니다.

◆이철 교수: 저는 섬망(delirium)의 치료에 있어 올란자핀의 유효성에 대해 말씀드리겠습니다. 섬망에 흔히 쓰이는 약물은 할로페리돌이지만, 비정형 항정신병약의 처방이 시도되고 있습니다. 특히 올란자핀은 매일 취침시 초회 용량 2.5∼5mg, 최고 용량 20mg으로 75% 이상의 환자들이 섬망의 완전 관해를 성취하고 첫 3∼4일 이내에 최고의 개선이 일어나는 것으로 보고되고 있습니다.

제가 섬망 환자 20명(평균 45.8세)을 대상으로 실시한 올란자핀 개방 예비연구에서 나타난 유효 평균 용량은 5.9mg, 초회 용량은 4.6mg, 최대 용량은 8.8mg, 투여기간은 6.6일이었는데, 역시 최고 유효반응은 3.8일에 관찰되었습니다.

요약하면, 올란자핀은 저용량으로 유효·안전하고 내약성이 우수하며 신속한 관해를 가져오기 때문에 섬망의 1차 치료제로 사료되며 할로페리돌을 대체할 것으로 기대됩니다.

◆최인근 교수: 제가 말씀드릴 내용은 약물 의존 장애에서 올란자핀입니다. 올란자핀은 중복이환 정신분열병 또는 정신분열정동장애에서 약물 남용을 감소시키고, 비정신병 장애에서도 약물 남용의 감소에 유용할 수 있습니다.

약물 남용자들은 불안이나 질환으로 인한 고통을 극복하기 위해 알코올 또는 약물을 사용한다는 가설(self-medication hypothesis)이 있는데, 이 경우 올란자핀은 주관적 불안감을 완화하면서 진정을 가져와 추가로 불안을 완화하고 갈망(craving)도 감소시킵니다. 또 약물은 도파민 분비를 통해 중독성을 매개한다는 도파민 보상 경로설이 있는데, 이 경우 정형 항정신병약은 이 경로를 억제해 약물 남용자들은 약물을 더 많이 써야 이전과 같은 수준의 도파민 농도를 얻게 되므로 정형약은 약물 남용을 악화시킵니다. 그러나 비정형약은 도파민 보상 경로의 차단을 최소화합니다. 기타 가능성은 올란자핀이 H-1 수용체와 결합해 환자를 안정시키는 진정을 가져오고 수면을 개선하며, 또 항우울 효과를 지닐 수 있고, 아울러 올란자핀의 항정신병 효과는 약물에 대한 고정된 사고를 감소시킬 수 있습니다.

실제로 저는 음주력이 10년, 과음력이 5년인 40세 남성으로 환청을 호소하는 알콜 금단 증상 환자를 지난 99년 벤조디아제핀, 티아민과 리스페달로 치료해 보았지만, 알콜 유발 정신 장애로 악화돼 입원을 반복했고 환청은 지속되었습니다. 그러나 2001년 입원시 리스페달을 올란자핀 15mg으로 대체한 결과, 환청이 감소하고 금주가 유지되며 때로 작업도 가능해지는 효과를 보았습니다.

■정리=허성렬 기자 srhuh@bosa.co.kr

■사진=송상건 기자 ssk@bosa.co.kr