<첨부자료> 인보사사태 규명을 위한 자료요청서

건강사회를 위한 약사회

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수 신	식품의약품안전처장
참 조	바이오생약국
제 목	세포유전자치료제 ‘인보사케이주’의 안전성 및 허가사항 등에 대한 자료요청
날 짜	2019년 4월 16일

1. 귀 부처의 무궁한 발전을 기원합니다.

2. 건강사회를 위한 약사회(이하 “건약”)는 2019년 3월 31일 식품의약품안전처의 코오롱생명과학의 ‘인보사케이주’에 대한 제조와 판매 중지요청과 관련하여 ‘인보사케이주’ 주성분 중 1개 성분이  허가 당시 제출한 자료에 기재된 세포와 다른 세포(GP2-293 세포)에 대한 안전성 및 효과성 문제와 2017년 7월 ‘인보사케이주’를 허가할 당시에 대한 자료에 대하여 아래와 같이 공개적으로 요청하는 바입니다.

-  아   래 -

식품의약품안전처(이하 식약처)는 지난달 31일 중앙약사심의위원회 심의를 거쳐 코오롱생명과학의 골관절염 세포유전자치료제인 ‘인보사케이주’(이하 인보사)의 유통과 판매를 중단한다고 밝혔습니다. 인보사의 주성분 중 1개 성분이 허가 당시와 다른 세포인 것으로 추정되기 때문입니다.

인보사는 ‘동종유래 연골세포’인 1액과 ‘TGF-β1 유전자 삽입 동종 유래 연골세포’인 2액으로  허가를 받았습니다. 그러나 지난달 미국 3상 임상시험 승인 후 주성분 확인시험 과정에서 2액에 애초 허가받은 유전자 도입 연골세포가 아니라 ‘TGF-β1 유전자가 삽입된 태아신장유래세포주(GP2-293세포)’로 추정되는 세포가 들어 있는 것으로 밝혀졌습니다. 이후 15일 식약처의 중간조사 결과에 관한 보도자료에 따르면, 국내에서 유통되는 인보사의 수거·검사 결과 주성분 중 2액이 미국에서 밝혀진 것과 동일한 GP2-293세포인 것으로 확인하였습니다.

하지만 코오롱생명과학 측은 2003년 세포은행을 만들어 2004년 형질전환세포를 분석한 결과, 사람연골세포의 특성을 나타내 이를 근거로 이 형질전환 세포가 연골세포에서 유래한 것으로 인지해왔다고 밝혔습니다. 그리고 최근 STR 유전자 검사로 이 형질전환 세포가 GP2-293세포인 것으로 확인하였으며, 이는 형질전환세포의 유래를 기술발달로 명확히 알게 된 것이라 해명하였습니다. 또한 최초 임상시험 이후 현재까지 11년간 3548명이 인보사를 처방받았지만 안전성이 우려되는 부작용 보고 사례는 없었으며, 다른 세포로 확인 된 것은 이름표를 잘못 붙인 것일 뿐, 중요한 건 물질이지 이름표가 아니라고 주장하였습니다.

건강사회를 위한 약사회(이하 건약)는 국내에서 허가받고, 3548명이 사용한 인보사를 코오롱생명과학이 허가사항에 기재된 것과 다른 의약품을 제조한 것에 대해 심각하게 판단하고 있습니다. 이러한 사태가 일어난 원인과 문제점 및 코오롱생명과학 측의 해명에 대한 사실규명을 공개적으로 해야 한다고 주장합니다. 이를 위해 몇 가지 자료를 요청하는 바입니다.

요청 1. 식약처는 2014년부터 ‘바이오의약품 마중물사업’을 운영하고 있으며 이를 기반으로 품질관리 기준 설정 등에 대한 밀착상담을 통해 인보사라는 국내 최초 유전자치료제 인보사의 개발을 이루었다고 밝혔습니다. 인보사는 개발과정에서 ‘생명윤리 및 안전에 관한 법률 개정안’이 의결되는 등 식약처 외에 타 정부기관까지 적극적인 지원을 받은 것으로 보입니다. 그러한 과정에서 최초의 유전자치료제 허가임에도 안전성 등을 규명하기 위한 철저한 검증이 이뤄지지 못하였습니다. 인보사 허가과정에서 수차례 이뤄진 밀착상담의 내용 등을 포함한 ‘마중물사업’ 상담관련 자료를 요청합니다.

요청 2. 2013년 7월 16일 중앙약사심의위원회 회의록에 따르면, 세포유전자치료제로서 인보사의 안전성을 검사하기 위한 기준을 완료했다고 설명하고 있습니다. 구체적으로 retrovirus 안전성 측면에서 RCR생성 여부, insertional mutagenesis와 관련해서 selection clone 주변 삽입 유전자의 oncogene여부, tumorigenecity시험에 대한 기준을 완료했다고 설명했습니다. 하지만 이러한 안전성 측면을 고려한 시험에도 2액의 동종유래 연골세포가 아닌 종양 유발 가능성을 가진 GP2-293세포를 확인하지 못하였습니다. 이러한 경위에 대한 사실 규명을 위해, 유전자치료제 허가 및 임상시험관리지침에 따라 제출된 독성에 관한 자료(유전독성시험, 종양원성시험, 생식·발생 독성시험, 면역독성 시험 관련 자료 등)를 요청합니다.

요청 3. 2017년 6월 14일 인보사의 품목허가를 위한 중앙약사심의위원회 회의록에 따르면, 코오롱생명과학은 연골세포를 채취한 후 genome을 분석하여 유전자변형생물체 위해성 자료를 제출하였으며, 어느 염색체, 어느 사이트, 주변 부위에 대한 염기서열까지 규명하였다고 설명하고 있습니다. 또한 올해 4월 15일 식약처의 인보사 관련 중간조사 결과 발표에 따르면, 허가 당시 코오롱생명과학이 제출한 2액의 자료에서 단백질 및 유전자의 양상, DNA지문분석, 표면단백질, 투여한 동물 연골의 재생, 특이유전자 검출여부를 통해 연골세포임을 판단하였다고 설명하였습니다. 실제 자료를 통해 대체된 GP2-293 세포를 제대로 파악하지 못한 부분에 원인규명이 필요할 것입니다. 이를 규명하기 위해 회의록에 언급된 연골세포 및 주변 부위의 genome 분석에 관한 자료를 요청합니다. 그리고 허가 심사자료 중 기원 또는 발견 및 개발경위에 관한 자료와 구조결정·물리화학적 생물학적 성질에 관한 자료(원료의약품과 완제의약품의 품질에 관한 자료) 일체를 요청합니다.

요청 4. 전임상단계의 관련 논문에 따르면 TGF-β1 유전자 삽입 섬유아세포에 과도한(40Gy 이상의) 방사선 조사에서 연골재생의 효과가 떨어지는 것으로 결과에 나타났습니다. 그리고 1상 임상시험 논문 자료에 따르면 2액의 형질전환된 치료제에 X-ray 방사선 15Gy을 조사한 것으로 설명하고 있습니다. 하지만 2상 논문과 관련된 자료에서 보다 많은 방사선 조사량은 60~70 Gy가 조사되고 있으며, 11일 기자간담회에서 인보사의 방사선 조사량을 59 Gy로 밝히고 있습니다. 위 논문자료들은 1상 임상시험 및 전임상시험과 2상 임상시험 이후의 방사선 조사량에 차이가 있는 것으로 나타납니다. 인보사 2액에 조사된 방사선 조사량을 파악하기 위해 허가심사 제출자료로서, 완제품의 제조방법에 관한 자료와 각 시험단계별 임상시험 계획서에 제출된 2액의 제조방법에 관한 자료를 요청합니다.

Moon Jong Noh et al.(2010), Pre-clinical studies of retrovirally transduced human chondrocytes expressing transforming growth factor-beta-1 (TG-C), Cytotherapy, 12; 384-393

Chul-Won Ha et al.(2012), Initial phase I safety of retrovirally transduced human chondrocytes expressing transforming growth factor-beta-1 in degenerative arthritis patients, Cytotherapy, 14(2): 247-256

Yoon, Hyun Joo et al. “Type II collagen and glycosaminoglycan expression induction in primary human chondrocyte by TGF-β1.” BMC musculoskeletal disorders vol. 16 141. 10 Jun. 2015

요청 5. 전임상시험에 관한 논문 자료에서 X-ray 방사선 15Gy를 조사하면 4일 정도 형질전환된 세포가 살아있으며, 최종적으로 22일 이내에 전부 사멸한다고 설명하고 있습니다. 이 외의 여러 인보사 관련 연구논문에서 일정량 이상의 방사선 조사를 하고 4일 이내에 대부분의 세포가 사라지며, TGF-β1도 22일이후 검출이 되지 않는다고 설명합니다. 인보사는 여러 임상시험에서 관절염 치료와 관련한 구조개선 자료를 제공하지 못하였으며, 최대 1년간의 단순 증상완화에 효과가 있는 것으로 설명하고 있습니다. 특별한 작용메커니즘 없이 진통 및 기능 개선을 통하여 허가되었던 진통 관련 치료제에 대한 자료 및 허가 심사자료 중 안전성에 관한 자료 와 흡수·분포·대사·배설시험 자료를 요청합니다.

Moon Jong Noh et al.(2010), Pre-clinical studies of retrovirally transduced human chondrocytes expressing transforming growth factor-beta-1 (TG-C), Cytotherapy, 12; 384-393

요청 6. 인보사의 국내 3상 임상시험은 다기관, 무작위 추출 및 이중맹검과 위약군과의 대조를 통해 약의 효과성 및 안전성을 검증하였습니다. 인보사를 투여받은 실험군과 달리 대조군 치료를 받는 환자는 위약으로 생리식염수를 1회 투여 받았습니다. 이중맹검 시험이란 약을 복용하는 대상환자와 환자의 상태를 관찰하는 실험 실시자 모두에게 위약여부를 모르게 하는 시험법입니다. 하지만 투명한 액에 담겨있는 생리식염수와 달리, 인보사는 해동 시 흰색 또는 미백색의 세포 현탁 주사제로서 환자도 실험 실시자도 사용 주사액을 판단하기 용이했을 것으로 우려됩니다. 이중맹검의 원칙훼손은 기대효과를 왜곡할 수 있으며, 임상시험 디자인에 중요한 요소입니다. 식약처는 이중맹검을 평가할 때 대조군으로 동일조성의 현탁 주사제를 선택하지 않고 생리식염수를 선택한 판단에 대한 해명 자료 및 허가사항 제출 자료 중 각 기관별 임상시험 심사위원회 일자별 심의결과를 포함한 임상시험성적에 관한 자료를 요청합니다.

Myung-Ku Kim et al. (2018), A Multicenter, Double-Blind, Phase III Clinical Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of a Cell and Gene Therapy in Knee Osteoarthritis Patients, HUMAN GENE THERAPY CLINICAL DEVELOPMENT, 29(1): 48-59

요청 7. 유전자치료제는 생명윤리 및 안전에 관한 법률 47조 1항 2호에 현재 이용 가능한 치료제가 없거나 유전자치료제가 현재 이용 가능한 다른 치료법과 비교하여 안전성, 유효성이 명백하게 개선된 경우에 한하여 허가한다고 규정하고 있습니다. 그리고 인보사 관련 발표 이전 3월 31일 중앙약사심의위원회에서 인보사의 판매중지에 대한 우려사항을 검토하는 내용에 대체할 수 있는 의약품이 있으므로 우려사항이 없다고 평가하였습니다. 이에 대한 식약처의 입장은 무엇이며, 안전성, 유효성이 명백하게 개선된 경우에 대한 판단 및 가이드라인에 대한 자료를 요청합니다.

요청 8. 2019년 3월 31일 중앙약사심의위원회 회의록에 따르면 인보사 임상시험단계에서 처음 보고된 이상사례 양상과 다르게, 시판 후 근골격계 및 결합 조직 장애 등의 이상사례가 보고되었다고 언급하고 있습니다. 이는 인보사의 2액에 동종연골세포가 아닌 GP2-293세포가 주사됨에 따라 항원성 또는 종양원성으로 인한 부작용의 가능성이 있습니다. 임상시험 단계의 이상사례와 시판 후 조사된 이상사례에 대한 자료를 요청합니다.

요청 9. 식약처의 인보사 관련 중간조사 결과 발표에 따르면, 재발방지 대책으로 ‘인체세포등 관리업’을 신설하여 세포의 채취부터 처리·보관·공급에 이르기까지 모든 단계에 대한 안전 및 품질관리기준을 정하여 철저히 관리할 계획이며, 이를 위해 ‘첨단재생의료 및 첨단바이오의약품에 관한 법률(안)’을 제정 추진하고 있다고 밝혔습니다. 하지만 실제 법안에 따르면 세포처리시설은 보건복지부령으로 정하는 안전성 기준을 준수하여야 한다고 되어 있어, 법안에서 안전성 기준을 확보하지 못하고 있으며, 세포처리의 업무 중 채취 또는 검사업무를 의료기관에 위탁할 수 있어 안전성 기준에 대한 우회조치도 마련되어있습니다. 제정 법안에 따라 위임된 ‘세포 등 관리업자’의 품질 및 안전성 기준이 현행 제도에서의 세포처리에 관한 안전성 기준과 어떠한 차이가 있는지에 대한 검토 자료를 요청합니다.

- 끝 -

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담당 : 정책기획팀장 이동근 Tel. 010-9697-0525